พอล เออร์ลิชกับเมทิลีนบลู: สีย้อมช่วยวางแนวทางการค้นพบยาอย่างไร

สิ่งที่พอล เออร์ลิชมอบให้วงการแพทย์ไม่ใช่ยา แต่เป็นข้อเสนอว่าเราควรมองยาอย่างไร

ในปี 1878 เขายื่นวิทยานิพนธ์ระดับปริญญาเอก ซึ่งส่วนเปิดเรื่องมีชื่อว่า "แนวคิดทางเคมีของการย้อมสี" ข้อเสนอของเขาคือการย้อมสีชิ้นเนื้อและการย้อมผืนผ้าเป็นไปตามหลักเดียวกัน ในทั้งสองกรณี สีติดอยู่ได้เพราะแรงยึดเหนี่ยวทางเคมีระหว่างสีย้อมกับวัสดุ ไม่ใช่เพราะเนื้อเยื่อดูดซับได้ มีไขมัน หรือมีรูปร่างที่กักเม็ดสีไว้ เออร์ลิชเติบโตมากับการเฝ้าดูคาร์ล ไวเกิร์ต ลูกพี่ลูกน้องของเขาซึ่งเป็นพยาธิแพทย์ เตรียมชิ้นเนื้อย้อมสี สิ่งที่ดึงดูดความสนใจของเขาไม่ใช่ภาพที่เห็น แต่เป็นข้อเท็จจริงที่ว่าสีย้อมเลือกว่าจะไปอยู่ที่ใด

ข้อเสนอนี้ฟังดูเรียบง่าย แต่แท้จริงแล้วไม่ใช่ หากสีย้อมจับกับเนื้อเยื่อด้วยเหตุผลทางเคมี รูปแบบการติดสีก็ย่อมบอกถึงคุณสมบัติทางเคมีของเนื้อเยื่อนั้น สไลด์ย้อมสีจึงไม่ใช่เพียงภาพประกอบอีกต่อไป แต่กลายเป็นการวัด

เขาต่อยอดแนวคิดนี้ทันที ในปี 1880 เขาผสมเมทิลีนบลูกับแอซิดฟุคซิน และเรียกส่วนผสมนี้ว่าสีย้อมเป็นกลาง หรือ neutralen Farbkörper ซึ่งแยกเซลล์เม็ดเลือดขาวชนิดต่าง ๆ ออกจากกันได้ ในขณะที่สีย้อมเดี่ยวที่ใช้กันในเวลานั้นทำไม่ได้ สองปีต่อมา เขานำเสนอวิธีใช้เมทิลไวโอเลตย้อมแบคทีเรียวัณโรค และคอคก็นำกระบวนการนี้ไปใช้ในงานของตน

ทฤษฎีที่ต่อมาให้รากฐานร่วมแก่แนวปฏิบัติเหล่านี้เป็นอีกเรื่องหนึ่ง และช่วงเวลาที่เกิดทฤษฎีนี้มักถูกกล่าวรวมจนคลาดเคลื่อน ทฤษฎีโซ่ข้างของเออร์ลิช ซึ่งเสนอว่าสารออกฤทธิ์ต่อเซลล์ได้เพราะทั้งสองเข้ากันได้ทางเคมี เป็นแนวคิดในช่วงทศวรรษ 1890 ไม่ใช่ในช่วงที่เขาศึกษาสีย้อม สิ่งที่งานก่อนหน้านั้นมอบให้คือความเชื่อมั่นที่ปูทางไว้ว่า ความจำเพาะมีพื้นฐานทางเคมี ดังนั้นเราจึงค้นหาความจำเพาะได้ แทนที่จะรอพบโดยบังเอิญ

การทดลองที่เปลี่ยนสีย้อมให้เป็นแผนที่

ในปี 1885 เออร์ลิชตีพิมพ์งานวิชาการเฉพาะเรื่องว่าด้วยความต้องการออกซิเจนของสิ่งมีชีวิต โดยมีชื่อรองว่าเป็นการศึกษาเชิงวิเคราะห์ด้วยสี วิธีของเขาคือฉีดสีย้อมที่สีขึ้นอยู่กับสถานะออกซิเดชัน แล้วเปรียบเทียบว่าอวัยวะต่าง ๆ รีดิวซ์สีย้อมหรือคงสภาพสีย้อมไว้อย่างไร สีย้อมถูกใช้เป็นเครื่องมือ เช่นเดียวกับการใช้เทอร์โมมิเตอร์ กล่าวคือ มันบอกสภาวะภายในเนื้อเยื่อที่ไม่สามารถสำรวจได้โดยตรง เออร์ลิชระบุจุดมุ่งหมายไว้เองว่า ต้องการใช้สีย้อมบางชนิดช่วยระบุความสามารถในการรีดิวซ์ของอวัยวะที่มีชีวิต

ผลการทดลองเมทิลีนบลูปรากฏในปี 1886 ในบทความเรื่อง ปฏิกิริยาของสีย้อมกับเนื้อเยื่อประสาทที่มีชีวิต ซึ่งเขาอ่านเสนอต่อสมาคมแพทย์ในเดือนธันวาคมของปีก่อนหน้า เมทิลีนบลูถูกนำเข้าสู่ระบบไหลเวียนเลือดของสัตว์ที่มีชีวิต จากนั้นจึงตัดเนื้อเยื่อเป็นชิ้นบาง ๆ ออกมาให้สัมผัสอากาศ เพื่อให้สีย้อมไร้สีที่สะสมอยู่ถูกออกซิไดซ์กลับเป็นสีน้ำเงินและแสดงตำแหน่งที่มันสะสม เซลล์ประสาทและเส้นใยประสาทติดสี และติดอย่างจำเพาะมากพอที่เทคนิคนี้จะกลายเป็นวิธีมาตรฐานในการแสดงเนื้อเยื่อประสาท สารประกอบนี้จึงไม่ใช่เพียงสารให้สีที่ใช้กับชิ้นเนื้อตายบนโต๊ะทดลองอีกต่อไป แต่เป็นตัวบ่งชี้ที่กระจายตัวอยู่ภายในร่างกายที่มีชีวิต และเราสามารถอ่านรูปแบบการกระจายนั้นได้

คุณสมบัติที่อยู่เบื้องหลังการทดลองทั้งสองควรอธิบายให้ชัดเจน เพราะเรื่องราวทั้งหมดต่อจากนี้ขึ้นอยู่กับมัน เมทิลีนบลูเปลี่ยนกลับไปมาได้ รูปที่ถูกรีดิวซ์ของมัน คือ ลิวโคเมทิลีนบลู ไม่มีสี และเมื่อสัมผัสออกซิเจนจะกลับเป็นแคตไอออนสีน้ำเงิน สารละลายสีย้อมนี้ในกลูโคสที่อยู่ในขวดปิดสนิทจะไม่มีสี แต่เมื่อเปิดขวดก็จะเปลี่ยนเป็นสีน้ำเงิน มีรายงานว่าเออร์ลิชแสดงปรากฏการณ์นี้โดยตรง ด้วยการให้ชิ้นเนื้อย้อมสีสัมผัสทั้งเหล็กคลอไรด์และอากาศ แล้วสังเกตว่าสีกลับมา สีย้อมที่เปลี่ยนสีตามสภาวะรีดอกซ์ของสิ่งแวดล้อมรอบตัวจึงเป็นตัวตรวจสอบสภาวะแวดล้อมนั้นได้

จึงมีคุณสมบัติสองอย่างอยู่เคียงกัน สีย้อมสามารถแยกเนื้อเยื่อชนิดหนึ่งออกจากอีกชนิดหนึ่งได้ และสีย้อมสามารถถูกเปิดและปิดสีได้ด้วยการเปลี่ยนสถานะออกซิเดชัน

หากมองย้อนจากสิ่งที่เกิดขึ้นภายหลัง คุณสมบัติข้อที่สองคือจุดเริ่มต้นของเคมีบำบัด หากสารประกอบจับกับเนื้อเยื่อชนิดหนึ่งแต่ไม่จับกับอีกชนิดหนึ่ง สารประกอบเดียวกันนั้นก็อาจเข้าถึงสิ่งมีชีวิตชนิดหนึ่งแต่ไม่เข้าถึงอีกชนิดหนึ่งได้ เออร์ลิชกล่าวข้ออนุมานนี้ไว้อย่างตรงไปตรงมา หากเชื้อก่อโรคติดสีอย่างจำเพาะได้ การติดสีนั้นก็อาจบ่งชี้ถึงอันตรายที่เกิดกับเชื้อก่อโรคนั้นโดยเฉพาะ สีย้อมจึงอาจนำมาใช้เป็นยาได้ โดยมุ่งเป้าไปที่ผู้บุกรุกแทนที่จะเป็นผู้ป่วย

การทดสอบในผู้ป่วยครั้งแรกไม่ได้เป็นการทดสอบกับมาลาเรีย ในปี 1890 เออร์ลิชร่วมกับจิตแพทย์อาร์ทูร์ เลพมันน์ รายงานว่าเมทิลีนบลูบรรเทาอาการปวดจากเส้นประสาทและอาการปวดแบบรูมาติกของกล้ามเนื้อ ข้อต่อ และเอ็น ทั้งสองหารือกันว่ายาอาจออกฤทธิ์ต่อความเจ็บป่วยทางจิตหรือไม่ และตัดสินใจไม่ทดลอง แต่ปีเอโตร โบโดนี แพทย์ชาวอิตาลีจากเจนัว กลับทดลองต่อ บทความของเขาในปี 1899 มีชื่อเกี่ยวกับฤทธิ์ทำให้สงบในภาวะโรคจิตรูปแบบต่าง ๆ เขาบรรยายถึงการสงบลงของผู้ป่วยที่มีอาการกระวนกระวายสิบสี่ราย และระบุว่าแพทย์คนอื่น ๆ ในเจนัวใช้สีย้อมนี้เพื่อจุดประสงค์เดียวกันอยู่แล้ว การทำให้สงบไม่ใช่การออกฤทธิ์ต่อความเจ็บป่วย และประวัติศาสตร์เรื่องนี้เผยให้เห็นความแตกต่างดังกล่าวซ้ำแล้วซ้ำเล่า

งานเกี่ยวกับมาลาเรียเกิดขึ้นในปี 1891 ร่วมกับพยาธิแพทย์พอล กุทมันน์ ที่โรงพยาบาลโมอาบิทในเบอร์ลิน มีการให้เมทิลีนบลูแก่ผู้ป่วยสองราย และรายงานตีพิมพ์ใน Berliner klinische Wochenschrift ฉบับวันที่ 28 กันยายน 1891 ในรายแรก ผู้ป่วยได้รับสีย้อม 0.5 g ในครั้งเดียวช่วงเย็นของวันที่ 29 มิถุนายน อาการกำเริบที่คาดไว้ไม่ได้เกิดขึ้นเต็มที่ และอาการไม่สบายเพียงอย่างเดียวที่บันทึกไว้หลังจากนั้นคือปัสสาวะลำบากและเจ็บเล็กน้อยร่วมกับปัสสาวะสีน้ำเงิน อาการไข้เป็นช่วง ๆ หายไปในช่วงวันแรก ๆ และไม่พบปรสิตในเลือดอย่างช้าที่สุดภายในวันที่แปด ผู้เขียนสรุปเองว่าผลเป็นไปตามความคาดหวังอย่างครบถ้วน ผู้ป่วยสองรายที่ไม่มีกลุ่มควบคุมยังไม่ใช่หลักฐานพิสูจน์ เรื่องราวที่ละเอียดกว่านี้ของเมทิลีนบลูกับมาลาเรีย รวมถึงการทดลองสมัยใหม่ มีอยู่ในหน้าแยกต่างหาก ส่วนคำถามที่น่าสนใจในที่นี้แคบกว่านั้น นั่นคือเหตุผลของเออร์ลิชยังคงใช้ได้มากน้อยเพียงใดเมื่อเผชิญกับปรสิตจริง

เหตุผลส่วนใดใช้ได้ และส่วนใดใช้ไม่ได้

คำอธิบายกลไกเหลืออยู่ไม่มากนัก อย่างน้อยก็ไม่ใช่ในรูปแบบที่เออร์ลิชเสนอ คำอธิบายที่ดูเรียบร้อยว่าแคตไอออนสามวงที่มีโครงสร้างแบนสอดเข้าไประหว่างคู่เบสของ DNA ของปรสิตนั้นใช้ไม่ได้กับ Plasmodium เมทิลีนบลูถูกรีดิวซ์โดยเซลล์เม็ดเลือดแดงที่ติดเชื้อได้ง่ายมาก จนไม่ได้ไปถึงปรสิตในรูปแคตไอออนแบนเลย คำอธิบายเรื่องการสอดแทรกระหว่างคู่เบสที่ใช้ได้กับสีย้อมอะคริดีนจึงใช้ไม่ได้กับสีย้อมชนิดนี้

สิ่งที่หลักฐานสนับสนุนกลับซับซ้อนกว่า เมทิลีนบลูยับยั้งเอนไซม์กลูตาไธโอนรีดักเทสของปรสิต ที่ความเข้มข้นซึ่งเกิดขึ้นได้ในผู้ป่วย มันขัดขวางการเปลี่ยนฮีมเป็นฮีโมโซอิน ซึ่งเป็นเม็ดสีเฉื่อยที่ปรสิตสร้างขึ้นเพื่อหลีกเลี่ยงพิษจากการย่อยฮีโมโกลบินของตัวเอง โดยขัดขวางได้ใกล้เคียงกับคลอโรควินและมากกว่าควินินอย่างมาก วงจรรีดอกซ์ของมันยังสร้างอนุมูลและสารออกซิเจนที่ไวต่อปฏิกิริยาในเซลล์ซึ่งสร้างสารเหล่านี้อยู่แล้วด้วย ยังไม่มีข้อยุติว่าข้อใดคือกลไกที่แท้จริง หรือทุกข้อมีส่วนร่วมกัน

ยังมีความซับซ้อนอีกประการหนึ่ง ซึ่งควรมีผลต่อวิธีอ่านข้อกล่าวอ้างทางประวัติศาสตร์ใด ๆ เกี่ยวกับสารประกอบนี้ เมทิลีนบลูที่จำหน่ายในยุคนั้นไม่ได้ประกอบด้วยสารชนิดเดียว ตัวอย่างมี azure B ซึ่งเป็นสารในกลุ่มเดียวกันที่สูญเสียหมู่เมทิลไปหนึ่งหมู่ และสารละลายที่เก่ากว่าจะสะสมสารนี้มากขึ้น Azure B เป็นสีย้อมเมตาโครมาติกที่มีเป้าหมายต่างออกไป มันย้อม DNA สายคู่เป็นสีน้ำเงินเข้ม และย้อม RNA เป็นสีเขียว ส่วนผสมของสีย้อมสองชนิดที่ไปยังตำแหน่งต่างกัน ในสัดส่วนที่ไม่มีใครบันทึกไว้ ไม่สามารถรองรับข้อสรุปที่ชัดเจนว่าเมทิลีนบลูในส่วนผสมนั้นทำอะไร

ตัวสีย้อมไม่เคยเข้ามาแทนที่ควินิน แต่วิธีการกลับไปได้ไกลกว่า วิลเฮล์ม เรอห์ล ลูกศิษย์ของเออร์ลิช ซึ่งทำงานให้กลุ่มบริษัทสีย้อมและยา IG Farben ยังคงผลักดันอนุพันธ์ของสีย้อมให้เป็นยาสำหรับโรคเขตร้อน และจัดหาเครื่องมือที่ยังขาดอยู่ นั่นคือนกคีรีบูนที่ติดเชื้อมาลาเรียของนก เพื่อใช้คัดกรองสารประกอบที่มีศักยภาพเป็นประจำ จากนั้นแวร์เนอร์ ชูเลมันน์ดัดแปลงโซ่ข้าง และเกลือฟีโนไทอะซิเนียมที่ได้ก็รักษาการติดเชื้อในแบบจำลองการทดลองได้ แต่ยังทำให้ผู้ป่วยมีสีฟ้า

ผลลัพธ์ที่คงอยู่ยาวนานกลับไม่ใช่สีย้อมหรือระบบวงแหวน แต่เป็นโซ่ข้าง การเติมหมู่ไดแอลคิลอะมิโนแอลคิลอะมิโนเปลี่ยนพฤติกรรมของโมเลกุล และส่วนโครงสร้างนี้ยังคงอยู่ตลอดการออกแบบใหม่ทุกครั้งในภายหลัง หากคงหมู่นี้ไว้แล้วเปลี่ยนวงฟีโนไทอะซิเนียมเป็นอะคริดีน ผลที่ได้คือควินาคริน หากแทนด้วยควิโนลีน ผลที่ได้คือคลอโรควิน พามาควิน พริมาควิน และอะโมไดอะควิน ซึ่งทั้งหมดยังอยู่ในรายชื่อยาต้านมาลาเรีย ต่างก็มีหมู่เดียวกันนี้ สารประกอบที่ไม่ประสบความสำเร็จในการรักษาจึงมอบชิ้นส่วนที่ประสบความสำเร็จให้

ความเชื่อมโยงกับยาต้านโรคจิตผ่านโครงสร้างวงแหวน ไม่ใช่ผ่านตัวยา การไขโครงสร้างของเมทิลีนบลูนำไฮน์ริช ออกุสต์ แบร์นท์เซนไปสู่แกนฟีโนไทอะซีนต้นแบบในปี 1883 และโครงสร้างหลักนั้น เมื่อเติมหมู่แทนที่ในรูปแบบต่าง ๆ ก็คือสิ่งที่นักเคมีของ Rhône-Poulenc ศึกษาในทศวรรษ 1940 ระหว่างค้นหายาต้านฮิสตามีน สารประกอบหนึ่งในกลุ่มนี้ถูกสังเคราะห์ขึ้นราวปลายปี 1950 และได้รับการทดสอบโดยศัลยแพทย์อองรี ลาโบรี ซึ่งสังเกตว่ามันทำให้ผู้ป่วยสงบและไม่แสดงความใส่ใจต่อสิ่งรอบตัว การใช้ทางจิตเวชครั้งแรกที่ตีพิมพ์ เป็นการใช้ในผู้ป่วยที่มีภาวะแมเนียในเดือนมกราคม 1952 ยาต้านโรคจิตตัวแรกจึงเป็นญาติห่าง ๆ ของสีย้อมที่เออร์ลิชเริ่มต้น มากกว่าจะเป็นลูกหลานของยาต้านมาลาเรียของเขา

แนวปฏิบัติสามข้อที่ควรเก็บไว้จากเรื่องนี้

1. "ยาสังเคราะห์ตัวแรกที่ใช้ในทางการแพทย์" เป็นคำอธิบายหมวดหมู่ และมีเงื่อนไขกำกับมากกว่าที่วลีนี้ชวนให้เข้าใจ วลีนี้กลายเป็นคำกล่าวที่พบเป็นประจำ บททบทวนโดยเชอร์เมอร์และคณะซึ่งถูกอ้างอิงบ่อย ใน Neurobiology of Aging เรียกเมทิลีนบลูว่ายาสังเคราะห์ทั้งหมดตัวแรกที่ใช้ในทางการแพทย์ คลอรัลไฮเดรตถูกนำมาใช้เป็นยาสังเคราะห์ที่ทำให้สงบในปี 1869 ก่อนหน้านั้นกว่ายี่สิบปี บทความปี 1891 เองให้คำตอบส่วนหนึ่ง เพราะผู้เขียนระบุชื่อยาลดไข้สังเคราะห์ที่เคยใช้กับมาลาเรียแล้วไม่ได้ผล ซึ่งรวมถึงควิโนลีน แอนติไพรีน และแอนติฟีบริน ยาที่มีสารหนูของเออร์ลิชสำหรับซิฟิลิสเองก็มาทีหลังอีก ข้อกล่าวอ้างในรูปแบบที่มีเหตุผลรองรับเป็นเรื่องของวิธีการมากกว่าการเป็นคนแรก กล่าวคือ เมทิลีนบลูเป็นหนึ่งในสารประกอบสังเคราะห์ยุคแรก ๆ ที่ถูกเลือกให้มุ่งออกฤทธิ์ต่อสิ่งมีชีวิตชนิดหนึ่งโดยเฉพาะ บนพื้นฐานของทฤษฎีทางเคมีว่าด้วยความจำเพาะ
2. การกระจายตัวอย่างจำเพาะไม่ใช่ประโยชน์อย่างจำเพาะ ผลการทดลองของเออร์ลิชในปี 1886 คือสีย้อมไปยังเนื้อเยื่อประสาท สารประกอบไปที่ใดกับมันทำอะไรเมื่อไปถึงเป็นการวัดคนละอย่าง และอย่างแรกวัดได้ง่ายกว่ามาก ช่องว่างนี้เป็นที่มาของข้อกล่าวอ้างส่วนใหญ่เกี่ยวกับเมทิลีนบลูกับสมองนับแต่นั้นมา
3. ความบริสุทธิ์เป็นส่วนหนึ่งของหลักฐาน ไม่ใช่ส่วนหนึ่งของการตลาด บันทึกทางประวัติศาสตร์มีความคลุมเครือด้วยเหตุผลนี้เอง ความแตกต่างเล็กน้อยของโครงสร้างเปลี่ยนตำแหน่งที่สารประกอบนี้ไปอยู่ นี่จึงเป็นเหตุผลที่ใบรับรองผลการวิเคราะห์ต้องผูกกับล็อตที่เฉพาะเจาะจง ไม่ใช่นำมาใช้เป็นคำประกาศลอย ๆ ว่าผลิตภัณฑ์ผ่านการทดสอบ ผู้ขายที่อ้างว่าสอดคล้องกับข้อกำหนดเฉพาะของสารในตำรายา แต่ทดสอบเพียงโลหะหนัก กำลังกล่าวอ้างเกินกว่าที่รายงานรองรับ Blupreme จัดหาเมทิลีนบลูจากผู้ผลิตเภสัชภัณฑ์ และทดสอบตามข้อกำหนดครบถ้วนที่ตำรายาระบุไว้ ได้แก่ เอกลักษณ์ ความบริสุทธิ์ สิ่งเจือปนอินทรีย์ ตัวทำละลายตกค้าง สิ่งเจือปนธาตุ กากตกค้างหลังเผา ขีดจำกัดจุลินทรีย์ และเอนโดทอกซินจากแบคทีเรีย รายงานเผยแพร่ควบคู่กับผลิตภัณฑ์ และหน้าเมทิลีนบลูเกรด USP อธิบายขีดจำกัดเหล่านี้และเหตุผลที่ผลตรวจ azure B เป็นสิ่งแรกที่ควรมองหา

ลำดับหลักฐานตามปี

ลำดับเหตุการณ์สำคัญตามปี ซึ่งรวมถึงเคมีของสีย้อมก่อนยุคเออร์ลิช ตลอดจนเกรดและข้อกำหนดที่เกิดขึ้นหลังยุคของเขา แสดงแยกไว้ในประวัติของเมทิลีนบลู ส่วนเอกลักษณ์ของสารประกอบนี้อธิบายไว้ในเมทิลีนบลูคืออะไร

ภาพเอกสารที่เป็นพื้นฐานของเรื่องราวนี้ ซึ่งนำมาพิมพ์ซ้ำในบททบทวนปี 2012 โดย Krafts, Hempelmann และ Skórska-Stania ไม่ได้มีน้ำหนักเท่ากัน และตัวอย่างหนึ่งแสดงให้เห็นว่าทำไม ภาพเอกสารปี 1891 เป็นบันทึกปฐมภูมิของการทดลอง ส่วนภาพบุคคลปี 1910 ที่อยู่ข้างกันบอกได้เพียงว่าชื่อเสียงนั้นมีอยู่ในช่วงเวลาใด ไม่ได้บอกอะไรมากกว่านั้น หน้าจากสมุดบันทึกปี 1934 ของ Andersag เป็นร่องรอยโดยตรงของการแทนที่ด้วยควิโนลีน ซึ่งเขียนด้วยลายมือของนักเคมีผู้นั้นเอง

บทสรุปอย่างตรงไปตรงมาของการทดลองสีย้อมของเออร์ลิชคือ เขาเข้าใจเรื่องความจำเพาะและระบุเป้าหมายได้ถูกต้อง แต่เข้าใจกลไกผิด เมทิลีนบลูสะสมในเนื้อเยื่อประสาทจริง และเป็นอันตรายต่อปรสิตมาลาเรียจริง แต่ไม่ได้ทำอย่างหลังเพราะอย่างแรก และเหตุผลทางเคมีที่เขาเสนอเพื่ออธิบายทั้งสองอย่างนั้นก็ผิด สิ่งที่เขาแสดงให้เห็นอย่างไร้ข้อกังขาคงอยู่ยาวนานกว่ากลไกที่ถูกต้อง นั่นคือเราสามารถเลือกสารประกอบได้ แทนที่จะรอค้นพบมัน และเลือกได้จากหลักฐานที่รวบรวมไว้ก่อนที่ใครจะนำสารนั้นไปให้ผู้ป่วย