เมทิลีนบลูสำหรับภาวะเส้นประสาทผิดปกติและอาการปวด: มีการศึกษาภาวะใดบ้าง?

เมทิลีนบลูบรรเทาภาวะเส้นประสาทผิดปกติและอาการปวดได้หรือไม่? แม้จะฟังเหมือนเป็นคำถามเดียว แต่วรรณกรรมวิจัยตอบคำถามที่แตกต่างกันหลายข้อ สีย้อมที่ฉีดเข้าหมอนรองกระดูกสันหลัง สีย้อมที่ฉีดใต้ผิวหนังรอบทวารหนัก สีย้อมที่ให้ผ่านหลอดเลือดดำ และสีย้อมที่ใช้อมบ้วนปาก ล้วนมีชื่อเดียวกัน แต่ทดสอบแนวคิดต่างกันและมีหลักการทำงานต่างกัน ผลลัพธ์จากการใช้แบบหนึ่งจึงนำไปใช้กับแบบอื่นไม่ได้

ลองมองว่าเป็นแนวคิดสี่แบบที่ติดป้ายชื่อเดียวกัน แนวคิดแรกคือการทำลายหรือลดความไวของปลายประสาทเล็ก ๆ ที่งอกเข้าไปในหมอนรองกระดูกสันหลังที่เสียหาย แนวคิดที่สองคือการทำให้เส้นประสาทผิวหนังบริเวณที่ฉีดชาหรือทำงานลดลง แนวคิดที่สามคือการออกฤทธิ์ทั่วร่างกายต่อระบบประสาทผ่านการไหลเวียนเลือด แนวคิดที่สี่คือการเคลือบพื้นผิวที่บาดเจ็บเพื่อบรรเทาอาการปวดเฉพาะที่ เมื่อแยกความแตกต่างนี้ได้ หลักฐานก็จะจัดหมวดหมู่ได้อย่างรวดเร็ว และช่องว่างจะปรากฏชัด: ข้อกล่าวอ้างที่แพร่หลายเกี่ยวข้องกับแนวคิดที่สามในรูปแบบของเหลวที่กลืนลงไป ซึ่งเป็นจุดที่หลักฐานในมนุษย์มีน้อยที่สุดพอดี

ตารางหลักฐานแยกตามภาวะและช่องทางการให้

ตารางนี้คือบทความฉบับย่อ แต่ละแถวระบุภาวะ ช่องทางการให้ และวิธีการที่ศึกษาไว้ด้วยกัน เพราะการแยกสิ่งเหล่านี้ออกจากกันเป็นช่องทางที่ทำให้ข้อกล่าวอ้างเรื่องอาการปวดถูกขยายเกินจริง

อ่านคอลัมน์ช่องทางการให้จากบนลงล่างก่อนอ่านพาดหัวใด ๆ สัญญาณผลเชิงบวกในมนุษย์ทุกกรณีอยู่ในแถวที่เป็นการใช้เฉพาะที่หรือร่วมกับหัตถการ ส่วนแถวที่เป็นการให้เพื่อออกฤทธิ์ทั่วร่างกายมีเพียงการทดลองนำร่องขนาดเล็กมากหนึ่งงาน และช่องที่ไม่มีหลักฐานอีกหลายช่อง

อาการปวดหลังจากหมอนรองกระดูกสันหลัง: การทดลองหนึ่งให้ผลโดดเด่น แต่อีกงานทำซ้ำไม่สำเร็จ

เรื่องราวของการฉีดเข้าหมอนรองกระดูกสันหลังเริ่มจากการศึกษานำร่องที่ไม่มีกลุ่มควบคุมปี 2007 ในผู้ป่วย 24 คน ซึ่งการตรวจหมอนรองกระดูกสันหลังด้วยสารทึบรังสียืนยันแหล่งที่มาของอาการปวด และอาการไม่ตอบสนองต่อการรักษาแบบไม่ผ่าตัด หลังฉีดเมทิลีนบลู 10 mg เข้าหมอนรองกระดูกสันหลังเพียงครั้งเดียว ผู้ป่วย 21 จาก 24 คนรายงานว่าอาการปวดหายไปหรือบรรเทาลงอย่างมากตลอดการติดตามประมาณ 18 เดือน เมื่อไม่มีกลุ่มควบคุม ผลดังกล่าวอาจสะท้อนการคัดเลือกผู้ป่วย การดำเนินโรคตามธรรมชาติ หรือลิโดเคนที่ให้ร่วมกัน จึงเป็นแรงจูงใจให้ศึกษาต่อ มากกว่าจะตอบคำถามเรื่องประสิทธิผล

งานที่ตามมาคือการทดลองแบบปกปิดสองฝ่ายและมีกลุ่มควบคุมที่ได้รับยาหลอกปี 2010 ในผู้ป่วย 72 คน โดยเปรียบเทียบเมทิลีนบลูร่วมกับลิโดเคน กับน้ำเกลือร่วมกับลิโดเคน เมื่อครบ 24 เดือน ความแตกต่างที่รายงานมีขนาดใหญ่มาก: คะแนนความปวดเฉลี่ยลดลง 52.5 เทียบกับ 0.7 คะแนน และความพึงพอใจอยู่ที่ 91.6% เทียบกับ 14.3% บทบรรณาธิการที่ตีพิมพ์ประกอบกัน ตั้งคำถามอย่างตรงไปตรงมาว่านี่คือวิธีรักษาอาการปวดหลังให้หายขาดหรือไม่ ซึ่งสะท้อนว่าข้อกล่าวอ้างนี้ดูโดดเด่นเพียงใดในสายตาผู้เชี่ยวชาญขณะนั้น

ข้อกล่าวอ้างที่โดดเด่นต้องได้รับการศึกษาซ้ำเพื่อยืนยัน และการศึกษาซ้ำครั้งนี้ไม่สามารถยืนยันผลได้ การทดลอง IMBI แบบหลายศูนย์ในภายหลังทดสอบการฉีดเมทิลีนบลูเข้าหมอนรองกระดูกสันหลังในหลายศูนย์ และไม่ยืนยันผลของ Peng กลุ่มผู้ป่วยขนาดเล็กกว่าจากงานอิสระที่ไม่มีกลุ่มควบคุมโดยทั่วไปก็รายงานอัตราการตอบสนองที่ต่ำกว่าหรือลดลงตามเวลา ข้อสรุปอย่างตรงไปตรงมาคือหลักฐานไม่สอดคล้องกัน: ความสำเร็จที่โดดเด่นจากศูนย์เดียวหนึ่งงาน เทียบกับการศึกษาซ้ำแบบหลายศูนย์ที่ไม่สำเร็จ รูปแบบนี้ยังไม่เพียงพอที่จะยืนยันว่าเป็นวิธีรักษา และไม่ได้บอกอะไรเกี่ยวกับการกลืนเมทิลีนบลู ซึ่งไม่เคยเข้าสู่หมอนรองกระดูกสันหลังในความเข้มข้นที่เทียบเคียงกันได้ บทความภาพรวมหลักฐานเรื่องอาการปวดเรื้อรังของเราจัดประเด็นที่ยังมีข้อถกเถียงนี้ไว้ร่วมกับวิธีการอื่นที่ใช้หัตถการ

การฉีดรอบทวารหนัก: มีสัญญาณผลจริง แต่ขอบเขตจำกัด

การฉีดเมทิลีนบลูเข้าในผิวหนังสำหรับอาการคันทวารหนักที่ไม่ตอบสนองต่อการรักษามีประวัติชุดรายงานผู้ป่วยยาวนานที่สุด โดยเริ่มในปี 1990 และต่อเนื่องผ่านกลุ่มผู้ป่วยขนาด 25, 30, 49 และ 103 คน อัตราการตอบสนองดูสูง โดยบ่อยครั้งผู้ป่วยส่วนใหญ่ไม่มีอาการหลังฉีดหนึ่งหรือสองครั้ง แต่ทุกชุดรายงานไม่มีกลุ่มควบคุม อาการคันที่ทำให้ผู้ป่วยตัดสินใจรับหัตถการรุกล้ำอาจผันผวนได้ และการฉีดเองก็อาจก่อให้เกิดผลจากความคาดหวัง ดังนั้นอัตราการบรรเทาอาการจากงานที่ไม่มีกลุ่มควบคุมจึงยืนยันประสิทธิผลไม่ได้

หลักฐานเปรียบเทียบที่เข้มแข็งกว่าอยู่ในบริบทใกล้เคียง คืออาการปวดหลังผ่าตัด การทดลองแบบสุ่มสองงานเกี่ยวกับการฉีดเมทิลีนบลูเข้าในผิวหนังรอบทวารหนักในช่วงผ่าตัดริดสีดวงทวารพบว่าคะแนนความปวดและการใช้ยาเสริมเมื่อปวดลดลงในวันที่ 1 ถึง 3 ในการทดลองที่มีผู้ป่วย 67 คน และในวันที่ 1 ถึง 7 ในการทดลองที่มีผู้ป่วย 97 คน นี่คือหลักฐานการบรรเทาปวดจริงสำหรับหัตถการ ขนาดที่ให้ และช่วงหนึ่งสัปดาห์ที่ระบุชัดเจน ไม่ใช่หลักฐานสำหรับภาวะเส้นประสาทผิดปกติเรื้อรัง และกลไกที่กำลังพิจารณาคือการลดความไวของเส้นประสาทเฉพาะที่บริเวณแผล ซึ่งผลิตภัณฑ์ชนิดหยดที่กลืนลงไปไม่สามารถทำให้เกิดผลแบบเดียวกันได้ ข้อมูลพื้นฐานเรื่องเมทิลีนบลูออกฤทธิ์ต่อเส้นประสาทและไมโทคอนเดรียอย่างไร อธิบายว่าเหตุใดปฏิกิริยาเคมีเฉพาะที่จึงยังคงจำกัดอยู่เฉพาะที่

การใช้แบบออกฤทธิ์ทั่วร่างกายสำหรับอาการปวดจากเส้นประสาท: มีเพียงการทดลองนำร่องขนาดเล็กมากหนึ่งงาน

สำหรับข้อกล่าวอ้างที่ผู้ซื้อส่วนใหญ่สนใจ คือเมทิลีนบลูที่ออกฤทธิ์ทั่วร่างกายสามารถบรรเทาอาการปวดจากเส้นประสาทได้ หลักฐานในมนุษย์ที่มีกลุ่มควบคุมทั้งหมดดูเหมือนจะมีเพียงการทดลองนำร่องปี 2015 ในผู้ป่วย 10 คน ซึ่งมีอาการปวดจากเส้นประสาทเรื้อรังจากหลายสาเหตุและไม่ตอบสนองต่อการรักษา เมทิลีนบลูที่ให้ทางหลอดเลือดดำขนาด 2 mg/kg ให้ผลด้านคะแนนความปวดดีกว่ากลุ่มควบคุมที่ได้รับขนาดต่ำมากในวันที่รักษาและวันถัดมา โดยประโยชน์แทบหมดไปภายในไม่กี่วัน ผู้ป่วยสามคนมีอาการปวดจากสิ่งกระตุ้นเชิงกลที่ปกติไม่ทำให้ปวดลดลง

ผู้ป่วยที่มีลักษณะหลากหลายสิบคนและการบรรเทาปวดสองวันเป็นเหตุผลให้วิจัยต่อ ไม่ใช่ฐานสำหรับนำมาใช้เป็นการรักษา มีผู้เข้าร่วมเพียงคนเดียวที่มีอาการปวดประสาทหลังงูสวัด จึงไม่ใช่การทดลองสำหรับอาการปวดประสาทหลังงูสวัดเช่นกัน ไม่พบการทดลองในมนุษย์ที่เข้าเกณฑ์เกี่ยวกับเมทิลีนบลูแบบออกฤทธิ์ทั่วร่างกายสำหรับภาวะเส้นประสาทส่วนปลายผิดปกติจากเบาหวาน อาการปวดประสาทไตรเจมินัล หรือกลุ่มอาการปวดเฉพาะส่วนที่ซับซ้อน งานศึกษาอาการปวดประสาทหลังงูสวัดที่ให้สารบริเวณข้างกระดูกสันหลัง ซึ่งบางครั้งปรากฏในผลการค้นหา ใช้เมทิลีนบลูร่วมกับยาชาเฉพาะที่บริเวณกระดูกสันหลัง จึงอยู่ในแนวคิดการใช้ร่วมกับหัตถการ ไม่ใช่แนวคิดการออกฤทธิ์ทั่วร่างกาย

น้ำยาบ้วนปาก แผล และข้อ: หลักฐานเฉพาะที่ที่นำไปอ้างแทนกันไม่ได้

สัญญาณผลในมนุษย์ที่เหลือทั้งหมดเป็นการใช้เฉพาะที่ การทดลองแบบสุ่มระยะที่ 2 ปี 2022 พบว่าน้ำยาบ้วนปากเมทิลีนบลูสามระดับความเข้มข้นลดอาการปวดจากเยื่อบุช่องปากอักเสบเนื่องจากการรักษามะเร็งได้มากกว่าการดูแลตามปกติเมื่อถึงวันที่ 2 น้ำยาบ้วนปากเคลือบเยื่อบุที่บาดเจ็บแล้วถูกบ้วนทิ้ง การอ้างงานนี้เพื่อสนับสนุนผลิตภัณฑ์ชนิดหยดที่กลืนลงไปเป็นการสับสนระหว่างการสัมผัสเฉพาะที่กับการให้สารเพื่อออกฤทธิ์ทั่วร่างกาย

ในทำนองเดียวกัน การเคลือบเนื้อเยื่อบริเวณผ่าตัดด้วยเมทิลีนบลูเจือจางระหว่างการผ่าตัดหมอนรองกระดูกสันหลังส่วนเอวทำให้คะแนนอาการปวดหลังลดลงในการทดลองแบบปกปิดสามฝ่ายที่มีผู้ป่วย 115 คน ขณะที่การทดลองฉีดเข้าข้อต่อฟาเซตรายงานว่าคะแนนความปวดและข้อจำกัดในการทำกิจกรรมลดลงที่ 3 และ 6 เดือน ผลแต่ละอย่างผูกกับตำแหน่งที่ให้สาร ไม่มีผลใดนำไปใช้กับผลิตภัณฑ์สำหรับรับประทานได้

งานในสัตว์แสดงอะไร และกลไกอาจให้ผลได้ทั้งสองทางอย่างไร

แบบจำลองอาการปวดจากเส้นประสาทในหนูแรตให้ข้อมูลความเป็นไปได้ทางกลไกที่ถูกอ้างถึงบ่อยที่สุด ในการทดลองช่วงแรกปี 1992 เมทิลีนบลูที่ให้เข้าในช่องน้ำไขสันหลังยับยั้งภาวะไวต่อความเจ็บปวดจากความร้อนที่เกิดขึ้นแล้วได้ประมาณ 4 ชั่วโมงหลังผูกเส้นประสาทไซอาติก ซึ่งสอดคล้องกับบทบาทของเส้นทางไนตริกออกไซด์ไปสู่ cGMP ในไขสันหลัง งานภายหลังในแบบจำลองการบาดเจ็บจากการรัดเส้นประสาทเรื้อรังพบว่าเมทิลีนบลูมีฤทธิ์ลดการรับรู้สิ่งกระตุ้นที่ก่อความเจ็บปวดได้ด้วยตัวเอง และสามารถยับยั้งภาวะไวต่อความเจ็บปวดที่แย่ลงจากซิลเดนาฟิล ซึ่งชี้ถึงบทบาทของการส่งสัญญาณไนตริกออกไซด์ อีกครั้ง การศึกษาปี 2021 เพิ่มกลไกที่สอง คือการกดการส่งสัญญาณของเส้นประสาทโดยตรงในลักษณะคล้ายผลต่อช่องโซเดียม โดยกดการส่งสัญญาณได้นานกว่าลิโดเคนในระบบทดลองที่ใช้

มีรายละเอียดหนึ่งที่ควรเก็บไว้ เพราะผู้ขายมักละเลย วรรณกรรมก่อนคลินิกเรื่องไนตริกออกไซด์ไม่ได้ให้ข้อสรุปตรงกันทั้งหมดว่าเมทิลีนบลูเท่ากับการบรรเทาปวด ในแบบจำลองบางแบบ การส่งสัญญาณไนตริกออกไซด์เองเป็นตัวกลางในการบรรเทาปวด และเมทิลีนบลูยับยั้งการบรรเทาปวดนั้น ในแบบจำลองทดลองของภาวะเส้นประสาทผิดปกติจากเบาหวาน เมทิลีนบลูยับยั้งฤทธิ์ลดการรับรู้สิ่งกระตุ้นที่ก่อความเจ็บปวดซึ่งเกี่ยวข้องกับซิลเดนาฟิล และเมื่อใช้เดี่ยว ๆ กลับเพิ่มภาวะไวต่อความเจ็บปวด ผลของกลไกขึ้นอยู่กับแบบจำลองและเส้นทางการส่งสัญญาณ ซึ่งเป็นอีกเหตุผลหนึ่งที่ไม่สามารถตีความผลในสัตว์เป็นคำแนะนำเรื่องขนาดที่ใช้ได้

สิ่งที่ยังไม่ได้ศึกษา และขอบเขตด้านความปลอดภัย

ไม่พบการทดลองแบบสุ่มหรือชุดรายงานผู้ป่วยทางคลินิกที่น่าเชื่อถือเกี่ยวกับเมทิลีนบลูที่รับประทานโดยกลืนลงไปสำหรับอาการปวดจากเส้นประสาทเรื้อรัง ภาวะเส้นประสาทผิดปกติจากเบาหวาน อาการปวดประสาทไตรเจมินัล กลุ่มอาการปวดเฉพาะส่วนที่ซับซ้อน หรืออาการปวดประสาทหลังงูสวัด การทดลองโดยตรงเพียงงานเดียวเกี่ยวกับอาการปวดจากเส้นประสาทและการให้สารแบบออกฤทธิ์ทั่วร่างกายคือการทดลองนำร่องทางหลอดเลือดดำในผู้ป่วย 10 คน ซึ่งพบสัญญาณผลนาน 1 ถึง 2 วัน ผลจากการฉีดเข้าหมอนรองกระดูกสันหลัง การฉีดเข้าในผิวหนัง การฉีดเข้าในข้อ การให้บริเวณข้างกระดูกสันหลัง และการบ้วนปาก ไม่สามารถนำไปอนุมานทางเภสัชวิทยาสำหรับผลิตภัณฑ์ชนิดหยดที่จำหน่ายทั่วไปได้ เพราะความเข้มข้นที่ตำแหน่งเป้าหมายแตกต่างกันหลายลำดับขนาด และไม่มีการนำสารไปไว้ที่ตำแหน่งนั้นด้วยหัตถการ

ความสับสนเรื่องช่องทางการให้ยังมาพร้อมคำเตือนด้านความปลอดภัยด้วย ช่องต่าง ๆ บริเวณกระดูกสันหลังใช้แทนกันไม่ได้: การสัมผัสสารในหมอนรองกระดูกสันหลัง บริเวณข้างกระดูกสันหลัง ช่องเหนือเยื่อดูรา และช่องน้ำไขสันหลัง มีความแตกต่างทั้งทางเภสัชวิทยาและพิษวิทยา และการเกิดพิษร้ายแรงต่อระบบประสาทหลังได้รับเมทิลีนบลูในช่องน้ำไขสันหลังนำไปสู่คำเตือนอันตราย อย่างชัดเจน นอกจากนี้ เมทิลีนบลูยังมีปฏิกิริยากับยาที่ออกฤทธิ์ต่อเซโรโทนิน และห้ามใช้ในผู้ที่มีภาวะพร่อง G6PD ดังนั้นผู้ป่วยที่มีอาการปวดและกำลังพิจารณาใช้สารนี้ควรอ่านภาพรวมผลข้างเคียงและข้อห้ามใช้ และปรึกษาบุคลากรทางการแพทย์ก่อน โดยใช้คำถามเกี่ยวกับเมทิลีนบลูที่ควรถาม เหล่านี้

วิธีใช้หลักฐานนี้

ผู้ที่กำลังประเมินเมทิลีนบลูสำหรับอาการปวดควรถามสามคำถามกับเอกสารอ้างอิงแต่ละชิ้น ภาวะที่ศึกษาคืออะไรกันแน่ เพราะการฟื้นตัวหลังผ่าตัดริดสีดวงทวารไม่ใช่ภาวะเส้นประสาทผิดปกติจากเบาหวาน ช่องทางการให้คืออะไรกันแน่ เพราะการให้เข้าหมอนรองกระดูกสันหลังหรือเข้าในผิวหนังไม่ใช่การกลืนสารลงไป และวัดผลลัพธ์อะไรในช่วงเวลานานเท่าใด เพราะการบรรเทาปวดจากหัตถการเป็นวัน ๆ ไม่ใช่การควบคุมอาการจากภาวะเส้นประสาทผิดปกติเป็นเดือน ๆ

ตามหลักฐานปัจจุบัน สัญญาณผลการบรรเทาปวดของเมทิลีนบลูในมนุษย์จำกัดอยู่ที่การให้เฉพาะที่หรือร่วมกับหัตถการ โดยประสิทธิผลไม่สอดคล้องกันในแต่ละข้อบ่งใช้ หลักฐานการออกฤทธิ์ทั่วร่างกายจำกัดอยู่ที่การทดลองนำร่องทางหลอดเลือดดำขนาดเล็กมากเพียงงานเดียว และไม่มีหลักฐานทางคลินิกสนับสนุนการใช้เมทิลีนบลูชนิดรับประทานที่จำหน่ายทั่วไปสำหรับอาการปวดจากเส้นประสาทหรืออาการปวดเรื้อรัง