เมทิลีนบลูสำหรับ MCAS และภาวะไม่ทนต่อฮิสตามีน: หลักฐานบ่งชี้อะไร

เมทิลีนบลูไม่ใช่การรักษาที่เป็นที่ยอมรับสำหรับกลุ่มอาการกระตุ้นแมสต์เซลล์ (MCAS) หรือภาวะไม่ทนต่อฮิสตามีน เอกสารวิชาการที่ค้นพบสำหรับบทความนี้ไม่มีการทดลองในผู้ป่วยแบบมีกลุ่มควบคุมที่แสดงถึงประโยชน์อย่างต่อเนื่องสำหรับภาวะใดภาวะหนึ่ง ผลการศึกษาที่มีอยู่ประกอบด้วยการทดลองในห้องปฏิบัติการและรายงานผู้ป่วยในช่วงการผ่าตัด ซึ่งตอบคำถามที่มีขอบเขตแคบกว่า

ความแตกต่างนี้สำคัญ เพราะ “ลดการอักเสบ” “ทำให้แมสต์เซลล์เสถียร” และ “กำจัดฮิสตามีน” อธิบายผลที่แตกต่างกัน หลักฐานของผลอย่างหนึ่งไม่อาจนำไปใช้ยืนยันผลอย่างอื่นได้โดยตรง

คำสามคำที่ควรแยกจากกัน

MCAS เกี่ยวข้องกับการเกิดอาการทั่วร่างกายซ้ำ ๆ จากการปล่อยสารสื่อกลางของแมสต์เซลล์ ฮิสตามีนเป็นสารสื่อกลางชนิดหนึ่ง แต่แมสต์เซลล์ยังผลิตสารส่งสัญญาณชนิดอื่นด้วย สถาบันโรคภูมิแพ้ โรคหืด และภูมิคุ้มกันวิทยาแห่งอเมริกาอธิบายการประเมิน MCAS โดยพิจารณาร่วมกันทั้งการเกิดอาการที่มีลักษณะจำเพาะ การเพิ่มขึ้นของสารสื่อกลางที่เกี่ยวข้องขณะมีอาการเมื่อเทียบกับค่าพื้นฐาน และการตอบสนองต่อการรักษาที่มุ่งจัดการสารสื่อกลางเหล่านั้น การมีอาการหลายอย่างเพียงอย่างเดียวไม่เพียงพอที่จะยืนยันการวินิจฉัย

การแพ้แบบฉับพลันที่มี IgE เป็นตัวกลาง เกี่ยวข้องกับการตอบสนองของภูมิคุ้มกันต่อสารก่อภูมิแพ้ชนิดใดชนิดหนึ่ง การจับกันของสารก่อภูมิแพ้กับ IgE บนแมสต์เซลล์อาจกระตุ้นการปล่อยสารสื่อกลาง กลไกการแพ้ที่คุ้นเคยนี้อาจเกี่ยวข้องกับแมสต์เซลล์ แต่ไม่ได้หมายความว่าผู้ที่มีอาการแพ้ทุกคนมี MCAS ที่ไม่ทราบสาเหตุ คำว่า “การแพ้” ยังครอบคลุมกลไกอื่นนอกเหนือจากกลไกแบบฉับพลันนี้ด้วย

ภาวะไม่ทนต่อฮิสตามีน มักใช้เรียกปฏิกิริยาไม่พึงประสงค์ที่สงสัยว่าเกิดจากฮิสตามีนในอาหาร คำนี้ใช้แทนการแพ้อาหารหรือ MCAS ไม่ได้ แนวทางจากหลายสมาคมในปี 2021 เกี่ยวกับฮิสตามีนที่รับประทานเข้าไป ระบุว่าหลักฐานที่เชื่อมโยงการรับประทานกับอาการที่เกิดซ้ำได้ยังมีจำกัดและขัดแย้งกัน และเตือนว่าการวัดไดเอมีนออกซิเดสในซีรัมไม่สามารถยืนยันการวินิจฉัยได้ คำนี้สื่อถึงคำอธิบายที่เสนอขึ้นสำหรับอาการ การเกิดปฏิกิริยาต่ออาหารเพียงอย่างเดียวไม่ได้พิสูจน์ว่าการสลายฮิสตามีนบกพร่อง

การทดลองเกี่ยวกับแมสต์เซลล์วัดอะไรจริง ๆ

ผลการทดลองโดยตรงไม่สนับสนุนคำอธิบายอย่างง่ายว่าเมทิลีนบลูป้องกันการปล่อยสารจากแมสต์เซลล์ได้อย่างสม่ำเสมอ

ในการศึกษาระบบไหลเวียนเลือดระดับจุลภาคในหนูแรทของ Kimura และคณะในปี 1999 นักวิจัยสังเกตแมสต์เซลล์ที่อยู่ข้างหลอดเลือดดำขนาดเล็กในเยื่อแขวนลำไส้ด้วยกล้องจุลทรรศน์ในสิ่งมีชีวิต การให้เมทิลีนบลูเฉพาะที่โดยปล่อยสารละลายไหลผ่านที่ความเข้มข้น 50 micromolar กระตุ้นให้เกิดการปล่อยสารจากแกรนูล เม็ดเลือดขาวยังยึดเกาะกับผนังหลอดเลือดมากขึ้นและกลิ้งไปตามผนังหลอดเลือดช้าลง การให้คีโตทิเฟนก่อนยับยั้งการตอบสนองแบบปล่อยสารจากแกรนูลได้ นี่เป็นแบบทดลองในสัตว์ที่ศึกษาการส่งสัญญาณเกี่ยวกับไนตริกออกไซด์ ไม่ใช่การรักษาผู้ที่มี MCAS ด้วยยารับประทาน

การศึกษาในปี 2001 เกี่ยวกับเบโซฟิลของมนุษย์และแมสต์เซลล์ในช่องท้องของหนูแรท วัดการปล่อยฮิสตามีนโดยตรง เมทิลีนบลูไม่เปลี่ยนแปลงการปล่อยฮิสตามีนจากเบโซฟิลของมนุษย์ ทั้งในภาวะพื้นฐานและเมื่อถูกกระตุ้นทางภูมิคุ้มกัน ภายใต้เงื่อนไขที่ทดสอบ เบโซฟิลเป็นเซลล์ภูมิคุ้มกันที่มีความเกี่ยวข้องกัน แต่ไม่อาจใช้แทนแมสต์เซลล์ในเนื้อเยื่อได้

การทดลองอีกงานหนึ่งที่ใช้เซลล์ไลน์ RBL-2H3 ของหนูแรท พบว่าเมทิลีนบลูไม่มีผลต่อการปล่อยฮิสตามีนในภาวะพื้นฐานหรือการปล่อยที่กระตุ้นด้วย L-arginine เซลล์ไลน์ เซลล์ที่แยกออกมา และแมสต์เซลล์ในแบบทดลองหลอดเลือดขนาดเล็กของสิ่งมีชีวิต มีสัญญาณแวดล้อมและการสัมผัสสารในการทดลองแตกต่างกัน ทั้งผลที่ไม่พบการเปลี่ยนแปลงและผลที่พบการปล่อยสารจากแกรนูลในแบบจำลองเหล่านี้ไม่อาจทำนายการตอบสนองของมนุษย์ได้ทุกกรณี เมื่อพิจารณาร่วมกัน ผลเหล่านี้ทำให้ข้อกล่าวอ้างแบบครอบคลุมว่าเป็น “สารทำให้แมสต์เซลล์เสถียร” มีเหตุผลรองรับได้ยาก

การวัดการอักเสบโดยทั่วไปยิ่งห่างจากคำถามทางคลินิกมากขึ้น การเปลี่ยนแปลงของไซโตไคน์หรือโปรตีนส่งสัญญาณไม่อาจยืนยันว่าการปล่อยสารจากแกรนูลของแมสต์เซลล์ลดลง เว้นแต่จะวัดสิ่งนั้นโดยตรง แม้พิสูจน์ได้ว่าการปล่อยสารสื่อกลางลดลง ก็ยังต้องมีหลักฐานจากผู้ป่วยเพื่อยืนยันว่าการเกิดอาการเป็นครั้ง ๆ ลดลงหรือการใช้ชีวิตประจำวันดีขึ้น ความแตกต่างระหว่างสัญญาณการอักเสบกับผลลัพธ์ด้านสุขภาพ จึงใช้กับกรณีนี้เช่นกัน

รายงานผู้ป่วยในโรงพยาบาลตอบคำถามอีกแบบหนึ่ง

รายงานผู้ป่วยที่เข้ารับการผ่าตัดเอาลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือดปอดออกในปี 2017 อธิบายผู้ป่วยที่อาจมีความผิดปกติของแมสต์เซลล์และเกิดภาวะช็อกจากหลอดเลือดขยายตัวหลังผ่าตัด ผู้ป่วยได้รับยาต้านตัวรับ H1 และ H2 สเตียรอยด์ และเมทิลีนบลู โดยการไหลเวียนโลหิตดีขึ้น

นี่เป็นข้อสังเกตทางคลินิก แต่ผลลัพธ์คือการฟื้นตัวของการไหลเวียนเลือดในบริบทการผ่าตัดที่ซับซ้อน มีการให้การรักษาหลายอย่าง ไม่มีกลุ่มเปรียบเทียบ และการวินิจฉัยยังไม่แน่ชัด รายงานนี้ไม่อาจแยกบทบาทของเมทิลีนบลู แสดงว่ามันหยุดการปล่อยสารสื่อกลาง หรือยืนยันว่าการใช้ซ้ำช่วยให้ปฏิกิริยาต่ออาหารเรื้อรังดีขึ้นได้ การบรรเทาผลกระทบต่อความดันโลหิตที่เกิดตามหลังอาการกับการป้องกันไม่ให้เกิดอาการเป็นเป้าหมายการรักษาคนละอย่างกัน

การเปรียบเทียบภาวะและผลลัพธ์ที่วัด

ใช้การเปรียบเทียบนี้เพื่อระบุว่าประโยชน์ที่เสนอขึ้นต้องมีหลักฐานอะไรจริง ๆ ข้อกำหนดด้านหลักฐานด้านล่างเป็นการสังเคราะห์ขึ้นจากความแตกต่างด้านการวินิจฉัยและการทดลองข้างต้น ไม่ใช่เครื่องมือวินิจฉัยที่ผ่านการตรวจสอบความใช้ได้

การสลายฮิสตามีนไม่ใช่การยับยั้ง MAO

ฮิสตามีนมีเส้นทางเมแทบอลิซึมหลักสองเส้นทางที่เกี่ยวข้องกับไดเอมีนออกซิเดส (DAO) และฮิสตามีน N-เมทิลทรานสเฟอเรส (HNMT) เอนไซม์เหล่านี้แตกต่างจากโมโนเอมีนออกซิเดส A (MAO-A) ภาพปกแยกการปล่อยสารสื่อกลางออกจากเส้นทางการสลายเหล่านี้ ป้ายชื่อเอนไซม์ในภาพระบุเส้นทาง ไม่ใช่ผลิตภัณฑ์ที่เกิดจากฮิสตามีน

Ramsay และคณะแสดงให้เห็นว่าเมทิลีนบลูยับยั้ง MAO-A ซึ่งเป็นข้อค้นพบที่เกี่ยวข้องกับภาวะพิษจากเซโรโทนิน การยับยั้ง MAO-A ไม่ใช่หลักฐานว่าการทำงานของ DAO หรือ HNMT เพิ่มขึ้น และไม่ได้แสดงว่าการกำจัดฮิสตามีนเร็วขึ้น ชื่อเอนไซม์ที่คล้ายกันไม่ได้ยืนยันว่ามีผลการรักษาร่วมกัน

ยังมีความแตกต่างในงานวิจัยที่อาจมองข้ามได้ง่าย การศึกษาวิธีทดสอบ DAO ในปี 2020 ซึ่งมีผู้ป่วย 22 คนและกลุ่มควบคุม 22 คน ทำให้เกิดเมทิลีนบลูเป็นผลิตภัณฑ์สีจากปฏิกิริยาในห้องปฏิบัติการที่ใช้ประมาณการทำงานของเอนไซม์ ผู้เข้าร่วมไม่ได้รับการรักษาด้วยเมทิลีนบลู ดังนั้น การพบคำทั้งสองในบทความวิจัยจึงไม่ได้หมายความว่าเป็นงานวิจัยด้านการรักษาเสมอไป

เหตุใดการเปลี่ยนแปลงของอาการจึงยืนยันกลไกไม่ได้

การสนทนาในฟอรัมที่เป็นที่มาของคำถามนี้ มีรายงานว่าการย่อยอาหารดีขึ้นและอาการปวดปัสสาวะอย่างเร่งด่วนลดลงหลังใช้เมทิลีนบลู รายงานเหล่านี้อธิบายการเปลี่ยนแปลงที่ผู้รายงานรับรู้ ไม่ได้วัดความเข้มข้นของฮิสตามีน ยืนยัน MCAS หรือแสดงว่าเนื้อเยื่อกระเพาะปัสสาวะทนต่อฮิสตามีนได้

อาการอาจผันผวนเมื่ออาหาร คาเฟอีน การได้รับน้ำ ยา และสิ่งอื่นที่สัมผัสเปลี่ยนไป ข้อสังเกตอาจถูกต้องได้ แม้คำอธิบายที่เสนอขึ้นจะไม่ถูกต้อง อาการปวดปัสสาวะอย่างเร่งด่วนยังต้องได้รับการประเมินแยกต่างหากด้วย เพราะอาการเกี่ยวกับกระเพาะปัสสาวะกับการติดเชื้อทางเดินปัสสาวะที่ยืนยันแล้ว เป็นสิ่งที่ตรวจพบคนละอย่างกัน การบรรเทาอาการเพียงอย่างเดียวไม่อาจระบุได้ว่าการติดเชื้อหรือการทำงานของแมสต์เซลล์เป็นสาเหตุ

ภาวะภูมิไวเกินยังเป็นประเด็นสำคัญ

เมทิลีนบลูเองอาจก่อให้เกิดภาวะภูมิไวเกิน ข้อมูลการสั่งใช้ PROVAYBLUE ชนิดฉีดเข้าหลอดเลือดดำ ระบุถึงภาวะแพ้รุนแรง และห้ามใช้ในผู้ที่เคยมีภาวะภูมิไวเกินอย่างรุนแรงต่อผลิตภัณฑ์ในกลุ่มเมทิลีนบลู นอกจากนี้ยังเตือนเรื่องกลุ่มอาการเซโรโทนินเมื่อใช้ร่วมกับยาที่มีปฏิกิริยาระหว่างกัน และห้ามใช้ในผู้ที่มีภาวะพร่อง G6PD ฉลากนี้ระบุอันตรายสำคัญ แต่ไม่ได้บอกขนาดของความเสี่ยงทุกอย่างสำหรับผลิตภัณฑ์ชนิดรับประทานที่ยังไม่ได้ศึกษา

หลักฐานไม่รองรับการใช้เมทิลีนบลูแทนยาต้านฮิสตามีนที่แพทย์สั่งหรือการดูแลอื่นที่เป็นที่ยอมรับ อาการหายใจลำบาก คอบวม หรือหมดสติจำเป็นต้องได้รับความช่วยเหลือทางการแพทย์ฉุกเฉิน ไม่ใช่การทดลองใช้สีย้อม หากวางแผนพูดคุยกับบุคลากรทางการแพทย์ ให้เตรียมข้อกล่าวอ้างที่ต้องการหารืออย่างชัดเจน ผลิตภัณฑ์ ยาที่ใช้อยู่ และประวัติอาการ โดยใช้คำถามเกี่ยวกับเมทิลีนบลูที่ควรถามเหล่านี้ คำถามในทางปฏิบัติคือ การรักษาที่เสนอขึ้นมุ่งจัดการการวินิจฉัยและผลลัพธ์ใด และมีหลักฐานสำหรับการใช้นั้นโดยเฉพาะหรือไม่