เมทิลีนบลูสำหรับภาวะเมทฮีโมโกลบินในเลือดสูง: เหตุใดจึงใช้ในโรงพยาบาล

ผู้ป่วยมาถึงด้วยริมฝีปากสีเทาคล้ายหินชนวน หายใจเร็ว และตอบคำถามช้า จอแสดงค่าความอิ่มตัวของออกซิเจนที่ 85 เปอร์เซ็นต์ พยาบาลเพิ่มออกซิเจน แต่ตัวเลขไม่เปลี่ยน เมื่อเจาะเลือด เลือดที่ออกมามีสีน้ำตาลช็อกโกแลต และยังคงเป็นสีน้ำตาลเมื่อสัมผัสอากาศ ลำดับเหตุการณ์นี้เป็นภาพคลาสสิกที่นำไปสู่การดูแลภาวะเมทฮีโมโกลบินในเลือดสูงด้วยเมทิลีนบลู และแสดงให้เห็นว่าเหตุใดภาวะนี้จึงทำให้ทั้งครอบครัวและเครื่องมือตรวจวัดสับสน

ปัญหาไม่ได้อยู่ที่ปอด แต่อยู่ที่ธาตุเหล็กภายในฮีโมโกลบิน

สองสถานะของอะตอมเหล็กเดียวกัน

ฮีโมโกลบินแต่ละโมเลกุลมีเหล็กในสถานะเฟอร์รัส เขียนเป็น Fe2+ ในสถานะนี้ เหล็กจะจับออกซิเจนในปอดและปล่อยออกซิเจนในเนื้อเยื่อ สารเคมีที่เป็นตัวออกซิไดซ์สามารถดึงอิเล็กตรอนออกจากเหล็กนี้เพิ่มอีกหนึ่งตัว ทำให้เปลี่ยนเป็นสถานะเฟอร์ริก Fe3+ สารสีที่เกิดขึ้นคือเมทฮีโมโกลบิน เหล็กเฟอร์ริกไม่สามารถจับออกซิเจนได้ และที่แย่กว่านั้นคือทำให้ตำแหน่งเฟอร์รัสที่เหลืออยู่ในโมเลกุลเดียวกันจับออกซิเจนแน่นขึ้น จึงปล่อยออกซิเจนไปยังบริเวณที่ต้องการได้น้อยลง

เลือดของคนสุขภาพดีรักษาระดับเมทฮีโมโกลบินให้ต่ำกว่าประมาณ 1 เปอร์เซ็นต์ เพราะมีเอนไซม์ซ่อมแซมทำงานอย่างต่อเนื่อง เส้นทางซ่อมแซมหลักใช้ NADH และไซโตโครม b5 รีดักเทส โดยอาศัยกระบวนการไกลโคไลซิสตามปกติในเม็ดเลือดแดง ส่วนเส้นทางสำรองใช้ NADPH แต่ในภาวะปกติทำงานเพียงเล็กน้อย อาการสัมพันธ์กับระดับเปอร์เซ็นต์อย่างคร่าว ๆ แม้ว่าภาวะโลหิตจางหรือโรคหัวใจและปอดอาจทำให้ค่าที่ต่ำกว่านั้นเป็นอันตรายได้ ค่าประมาณ 10 ถึง 20 เปอร์เซ็นต์อาจทำให้เห็นอาการเขียวคล้ำและอ่อนเพลีย ค่าสูงกว่า 30 เปอร์เซ็นต์มักทำให้ปวดศีรษะ หายใจลำบาก และสับสน ค่าประมาณ 70 เปอร์เซ็นต์มักเป็นอันตรายถึงชีวิต ตัวเลขเหล่านี้เป็นช่วงโดยประมาณ ไม่ใช่สิ่งรับประกัน เพราะสิ่งสำคัญคือการส่งออกซิเจนไปยังเนื้อเยื่อ ไม่ใช่ค่าจากห้องปฏิบัติการเพียงอย่างเดียว

สิ่งกระตุ้นที่พบบ่อยในภาวะที่เกิดขึ้นภายหลัง ได้แก่ แดปโซน ไนไตรต์และไนเตรต สารประกอบอะนิลีน และยาชาเฉพาะที่ เช่น เบนโซเคนและพริโลเคน ภาวะขาดเอนไซม์แต่กำเนิดมีอยู่แต่พบได้น้อย ผู้ป่วยส่วนใหญ่ในโรงพยาบาลเป็นภาวะที่เกิดขึ้นภายหลัง ซึ่งหมายความว่าขั้นตอนแรกของการรักษาคือหยุดการได้รับสารกระตุ้นเสมอ

ตัวรับส่งอิเล็กตรอนที่โรงพยาบาลนำมาใช้

เมทิลีนบลูไม่ได้ให้ออกซิเจน แต่ช่วยขนส่งอิเล็กตรอน ภายในเม็ดเลือดแดง เอนไซม์จะใช้ NADPH รีดิวซ์สีย้อมสีน้ำเงินให้เป็นรูปไร้สี คือ ลิวโคเมทิลีนบลู จากนั้นรูปไร้สีนี้จะส่งอิเล็กตรอนให้เหล็กเฟอร์ริกโดยไม่อาศัยเอนไซม์ ทำให้ฮีโมโกลบินกลับมาอยู่ในรูปเฟอร์รัส และตัวสีย้อมกลับเป็นรูปสีน้ำเงิน สีย้อมจึงหมุนเวียนเป็นวงจร กระบวนการส่งต่อนี้อธิบายไว้ในเรื่องการเคลื่อนย้ายอิเล็กตรอนของเมทิลีนบลูระหว่างตัวให้และตัวรับ ส่วนรูปรีดิวซ์ที่ไร้สีอธิบายไว้ในการเปรียบเทียบเมทิลีนบลูกับลิวโคเมทิลีนบลู

กลไกนี้อธิบายข้อจำกัดสองประการที่มักทำให้ผู้เพิ่งรู้จักเรื่องนี้ประหลาดใจ ประการแรก วงจรรับส่งอิเล็กตรอนต้องใช้ NADPH และ NADPH ในเม็ดเลือดแดงขึ้นอยู่กับเอนไซม์กลูโคส-6-ฟอสเฟตดีไฮโดรจีเนส หรือ G6PD ในภาวะพร่อง G6PD สีย้อมอาจไม่สามารถเปลี่ยนเป็นรูปที่ออกฤทธิ์ได้ อีกทั้งยังเพิ่มความเครียดจากออกซิเดชันด้วยตัวมันเอง ด้วยเหตุนี้ เอกสารกำกับยาที่ใช้ในโรงพยาบาลจึงระบุภาวะพร่อง G6PD เป็นข้อห้ามใช้ ประการที่สอง เมทิลีนบลูเองเป็นตัวออกซิไดซ์เมื่อได้รับขนาดยาสะสมสูง เมื่อขนาดยารวมเกินประมาณ 7 mg ต่อ kg หรือบางครั้งต่ำกว่านั้นเมื่อให้ยาซ้ำ อาจเพิ่มเมทฮีโมโกลบินและทำลายเม็ดเลือดแดงแทนที่จะซ่อมแซม การให้สีย้อมมากขึ้นไม่ได้หมายถึงการช่วยเหลือที่มากขึ้น ช่วงขนาดยาที่ใช้ได้ถูกกำหนดให้แคบด้วยเหตุผลนี้

เหตุใดการตรวจที่ดูตรงไปตรงมาจึงทำให้เข้าใจผิด

ครอบครัวมักค้นหาการตรวจเมทิลีนบลูที่ทำเองที่บ้านได้ แต่ไม่มีการตรวจเช่นนั้น โดยทั่วไปคำนี้หมายถึงกระบวนการตรวจวินิจฉัยเมื่อสงสัยภาวะเมทฮีโมโกลบินในเลือดสูง ซึ่งต้องทำในห้องปฏิบัติการ

เครื่องวัดออกซิเจนปลายนิ้วมาตรฐานอ่านแสงเพียงสองความยาวคลื่น เมื่อเมทฮีโมโกลบินเพิ่มขึ้น การดูดกลืนแสงที่สองความยาวคลื่นนั้นจะใกล้เคียงกัน และค่าความอิ่มตัวที่แสดงจะโน้มไปที่ประมาณ 85 เปอร์เซ็นต์ โดยไม่ขึ้นกับสภาวะที่แท้จริง การให้ออกซิเจนเพิ่มไม่ได้แก้ตัวเลขนี้ เพราะเซนเซอร์ไม่ได้วัดสิ่งที่ผิดปกติอยู่ ในเวลาเดียวกัน ความดันออกซิเจนในเลือดแดง หรือ PaO2 อาจดูปกติ เพราะวัดออกซิเจนที่ละลายในพลาสมา ไม่ใช่ออกซิเจนที่ฮีโมโกลบินขนส่ง เครื่องวิเคราะห์ก๊าซในเลือดที่คำนวณความอิ่มตัวจาก PaO2 จึงอาจรายงานตัวเลขที่ดูน่าไว้วางใจทั้งที่ผู้ป่วยยังเขียวคล้ำอยู่ ความต่างระหว่างค่าจากหัววัดที่นิ้วกับค่าในเลือดแดงที่คำนวณได้ ซึ่งมักมากกว่า 5 จุดเปอร์เซ็นต์ เรียกว่า ช่องว่างความอิ่มตัวของออกซิเจน และเป็นเพียงเบาะแส ไม่ใช่การวินิจฉัย

การยืนยันต้องตรวจตัวอย่างเลือดด้วยโคออกซิเมทรีแบบหลายความยาวคลื่น ซึ่งวัดเมทฮีโมโกลบินโดยตรง เลือดสีน้ำตาลช็อกโกแลตที่ไม่เปลี่ยนเป็นสีสว่างขึ้นเมื่อได้รับออกซิเจนก็เป็นเบาะแสในทิศทางเดียวกัน การตัดสินใจรักษาภาวะเมทฮีโมโกลบินในเลือดสูงทุกครั้งต้องเริ่มจากค่าที่วัดนี้ร่วมกับอาการ ไม่ใช่อาศัยเครื่องวัดออกซิเจนปลายนิ้วเพียงอย่างเดียว

การรักษาภายใต้การดูแลตามเอกสารกำกับยาเป็นอย่างไร

ส่วนนี้อธิบายยาฉีดตามใบสั่งแพทย์ที่ให้โดยบุคลากรทางการแพทย์ ไม่ใช่คำแนะนำสำหรับการรับประทาน และรายละเอียดเหล่านี้ไม่สามารถนำไปใช้กับผลิตภัณฑ์หยดหรือแคปซูลที่จำหน่ายให้ผู้บริโภคได้

ข้อมูลการสั่งใช้เมทิลีนบลูชนิดฉีดฉบับปัจจุบันกำหนดการรักษาภาวะเมทฮีโมโกลบินในเลือดสูงที่เกิดขึ้นภายหลังในผู้ใหญ่และเด็กไว้ที่ 1 mg ต่อ kg ให้ทางหลอดเลือดดำในช่วงเวลา 5 ถึง 30 นาที สำหรับผลิตภัณฑ์มาตรฐานที่มีความเข้มข้น 5 mg ต่อ mL ปริมาณนี้เท่ากับ 0.2 mL ต่อ kg หากเมทฮีโมโกลบินยังสูงกว่า 30 เปอร์เซ็นต์ หรืออาการยังคงอยู่หลังผ่านไปหนึ่งชั่วโมง อาจให้ยาครั้งที่สองในขนาด 1 mg ต่อ kg หากให้สองครั้งแล้วยังไม่แก้ปัญหา เอกสารกำกับยาให้บุคลากรทางการแพทย์เลือกการรักษาทางอื่น แทนการให้ยาครั้งที่สาม

รายละเอียดการให้ยามีความสำคัญ ต้องใช้สายให้ยาทางหลอดเลือดดำที่ทำงานได้ ไม่ใช่ฉีดใต้ผิวหนัง สารละลายอาจเจือจางในเดกซ์โทรส 5 เปอร์เซ็นต์ ปริมาตร 50 mL เพื่อลดอาการปวดบริเวณที่ให้ยา โดยเฉพาะในเด็ก และต้องใช้โดยเร็ว ห้ามเจือจางในสารละลายโซเดียมคลอไรด์ เพราะคลอไรด์ลดความสามารถในการละลายของสีย้อม ต้องทิ้งส่วนที่ไม่ได้ใช้และตรวจดูสารละลายก่อนใช้

คำเตือนสามประการเป็นปัจจัยสำคัญในการตัดสินใจทุกครั้งในโรงพยาบาล คำเตือนในกรอบครอบคลุมกลุ่มอาการเซโรโทนิน ซึ่งอาจเป็นอันตรายถึงชีวิตเมื่อใช้เมทิลีนบลูร่วมกับยาที่มีผลต่อเซโรโทนิน ได้แก่ SSRIs, SNRIs, ยายับยั้ง MAO, ยาโอปิออยด์บางชนิด และเดกซ์โทรเมทอร์แฟน ผู้ป่วยได้รับคำแนะนำไม่ให้ใช้ยาเหล่านี้เป็นเวลา 72 ชั่วโมงหลังเมทิลีนบลูครั้งสุดท้าย และเมื่อหลีกเลี่ยงการใช้ร่วมกันไม่ได้ เอกสารกำกับยาระบุให้ใช้ขนาดยาต่ำที่สุดเท่าที่เป็นไปได้พร้อมเฝ้าสังเกตอย่างใกล้ชิด ปฏิกิริยาที่เกี่ยวข้องกับเซโรโทนินอธิบายไว้ในปฏิกิริยาระหว่างยาของเมทิลีนบลูและกลุ่มอาการเซโรโทนิน คำเตือนที่สองคือภาวะเม็ดเลือดแดงแตก ซึ่งมีการสลายของเม็ดเลือดแดงร่วมกับไฮนซ์บอดี บิลิรูบินชนิดอ้อมเพิ่มขึ้น แฮปโตโกลบินลดลง และภาวะโลหิตจางที่อาจเกิดขึ้นหลังผ่านไปหนึ่งวันหรือนานกว่านั้น และอาจจำเป็นต้องให้เลือด คำเตือนที่สามคือการไม่ตอบสนองหรือการกลับสูงขึ้นของเมทฮีโมโกลบิน ซึ่งพบได้เมื่อได้รับแดปโซนหรือสารประเภทอะนิลีน และในภาวะพร่อง G6PD โดยเอกสารกำกับยาระบุให้เลือกการรักษาทางอื่นเช่นกัน ภาวะไตบกพร่องไม่ได้เป็นข้อห้ามใช้ แต่หากบกพร่องปานกลางถึงรุนแรง จะจำกัดการรักษาให้ใช้เพียงครั้งเดียวในขนาด 1 mg ต่อ kg เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ในชุดข้อมูลผู้ใหญ่ของเอกสารกำกับยา ได้แก่ ปวดศีรษะ คลื่นไส้ ท้องเสีย โพแทสเซียมและแมกนีเซียมต่ำ กล้ามเนื้อกระตุก และเหตุการณ์คล้ายชัก โดยมีเหตุการณ์คล้ายชักที่ร้ายแรงหนึ่งครั้งในผู้ป่วย 31 คน สีย้อมยังทำให้เครื่องวัดออกซิเจนปลายนิ้วอ่านค่าต่ำกว่าความจริงหลังให้ยาทางหลอดเลือดดำ บุคลากรทางการแพทย์จึงติดตามด้วยโคออกซิเมทรีและอาการแทน

มีการดูแลประคับประคองควบคู่กันไป ได้แก่ ออกซิเจนอัตราการไหลสูง การพยุงทางเดินหายใจและระบบไหลเวียนเลือด การแก้ไขระดับกลูโคส และการเฝ้าสังเกต กรณีที่ไม่รุนแรงและไม่มีอาการอาจหายได้เมื่อหยุดสิ่งกระตุ้น เกณฑ์ที่มักอ้างถึงคือรักษาผู้ป่วยที่มีอาการเมื่อระดับอยู่ที่ประมาณ 20 เปอร์เซ็นต์ขึ้นไป หรือที่ 10 ถึง 20 เปอร์เซ็นต์หากการส่งออกซิเจนไปยังเนื้อเยื่อบกพร่องอยู่แล้ว และพิจารณารักษาผู้ป่วยที่ไม่มีอาการเมื่อระดับอยู่ที่ประมาณ 30 เปอร์เซ็นต์ขึ้นไป หากมีอาการรุนแรงจะรักษาโดยไม่รอค่าจากห้องปฏิบัติการ กรดแอสคอร์บิก การเปลี่ยนถ่ายเลือด และออกซิเจนความดันสูงเป็นทางเลือกช่วยเหลือเมื่อใช้เมทิลีนบลูไม่ได้หรือไม่ได้ผล แต่กรดแอสคอร์บิกออกฤทธิ์ช้ากว่ามาก เอกสารรับรองความบริสุทธิ์ของผลิตภัณฑ์ฉีดเป็นประเด็นด้านการผลิตที่แยกต่างหาก อธิบายไว้ในวิธีอ่านใบรับรองผลการวิเคราะห์เมทิลีนบลู

เบนโซเคนและคำถามเรื่องเจลบรรเทาอาการฟันขึ้น

การค้นหาของผู้บริโภคจำนวนมากมาจากผู้ปกครองที่ใช้เจลหรือสเปรย์เบนโซเคนในช่องปาก แล้วพบว่าริมฝีปากเป็นสีคล้ำอมฟ้าหรือเครื่องวัดออกซิเจนแสดงค่าต่ำ ต้องแยกสามขั้นตอนต่อไปนี้ออกจากกันอย่างชัดเจน

การสงสัยว่าได้รับสารเป็นขั้นตอนที่บ้าน เบนโซเคนเป็นสารกระตุ้นออกซิเดชันที่เป็นที่ยอมรับ และหน่วยงานกำกับดูแลได้เตือนว่าไม่ควรใช้ผลิตภัณฑ์เบนโซเคนสำหรับช่องปากที่ซื้อได้โดยไม่ต้องมีใบสั่งแพทย์เพื่อบรรเทาอาการฟันขึ้น หรือใช้ในเด็กอายุต่ำกว่า 2 ปี เพราะภาวะเมทฮีโมโกลบินในเลือดสูงที่เกี่ยวข้องกับเบนโซเคนอาจรุนแรง และประโยชน์ในการบรรเทาปวดจากฟันขึ้นมีน้อย หยุดใช้ผลิตภัณฑ์ จดเวลาและปริมาณที่ใช้ รวมทั้งอาการ เช่น ซีดผิดปกติ ริมฝีปากและบริเวณใต้เล็บเป็นสีเทาหรือคล้ำอมฟ้า หายใจลำบาก ง่วงซึมผิดปกติ หรือกินนมได้น้อย และเข้ารับการประเมินฉุกเฉินโดยเร็ว ห้ามให้เมทิลีนบลูที่บ้านในรูปแบบใด ๆ ไม่มีขนาดยาสำหรับใช้ที่บ้าน และไม่มีการตรวจที่บ้านซึ่งยืนยันได้ว่าไม่มีภาวะนี้

การวินิจฉัยเป็นขั้นตอนในโรงพยาบาล บุคลากรทางการแพทย์ยืนยันด้วยโคออกซิเมทรี ทบทวนการได้รับสารออกซิไดซ์ทั้งหมด รวมถึงแดปโซน ไนไตรต์ และสารประกอบอะนิลีน และประเมินอาการกับการส่งออกซิเจนไปยังเนื้อเยื่อ แทนการดูตัวเลขค่าเดียวแยกจากบริบท

การรักษาภายใต้การดูแลเป็นขั้นตอนในหอผู้ป่วยตามที่อธิบายข้างต้น ไม่ว่าเบนโซเคนจะเป็นสิ่งกระตุ้นหรือไม่ ตารางขนาดยาก็ไม่เปลี่ยน เอกสารกำกับยาฉีดฉบับปัจจุบันไม่ได้ระบุชื่อเบนโซเคนโดยเฉพาะ กรณีที่เกิดจากเบนโซเคนจัดอยู่ในภาวะเมทฮีโมโกลบินในเลือดสูงที่เกิดขึ้นภายหลัง และดูแลตามแนวทางภายใต้การกำกับเดียวกัน รวมถึงการตรวจสอบ G6PD การทำงานของไต และยาที่มีผลต่อเซโรโทนิน

เมื่อเมทิลีนบลูไม่ใช่คำตอบ

เมทิลีนบลูไม่ใช่คำตอบเมื่อทราบว่ามีภาวะพร่อง G6PD ไม่ใช่คำตอบหลังให้ยาตามเอกสารกำกับครบสองครั้งแล้วไม่ได้ผล หรือเมื่อเมทฮีโมโกลบินกลับสูงขึ้น ซึ่งบ่งชี้ว่ายังมีการดูดซึมยา เช่น แดปโซน ต่อเนื่องอยู่ ไม่ใช่คำตอบสำหรับการป้องกัน การใช้เป็นอาหารเสริมเป็นประจำ หรือการรักษาเองที่บ้านหลังได้รับสารเคมี การใช้ขนาดสูงหรือใช้ซ้ำอาจทำให้ค่าที่ตั้งใจลดกลับแย่ลง และภาวะเม็ดเลือดแดงแตกอาจปรากฏหลังผ่านไปหนึ่งวันเมื่อผู้ป่วยกลับบ้านแล้ว ความเสี่ยงที่เกิดล่าช้านี้เป็นเหตุผลหนึ่งที่โรงพยาบาลเฝ้าสังเกตแทนการให้กลับบ้านอย่างรวดเร็ว

สรุปอย่างตรงไปตรงมาได้สั้น ๆ ว่า ภาวะเมทฮีโมโกลบินในเลือดสูงเกิดจากเหล็กที่ถูกออกซิไดซ์จนไม่สามารถขนส่งออกซิเจนได้ เมทิลีนบลูเป็นตัวรับส่งอิเล็กตรอนที่ช่วยให้เม็ดเลือดแดงรีดิวซ์เหล็กนั้นได้ โดยมีเงื่อนไขว่าเซลล์ต้องสร้าง NADPH ได้ และขนาดยาต้องอยู่ภายในแนวทางการให้ยาที่จำกัดอย่างแคบตามเอกสารกำกับ การวินิจฉัยต้องใช้โคออกซิเมทรี เพราะเครื่องตรวจวัดที่เรียบง่ายกว่านั้นทำให้เข้าใจผิดได้ เรื่องอื่นทั้งหมด ตั้งแต่เดกซ์โทรสที่ใช้เจือจาง ประวัติการใช้ยาที่มีผลต่อเซโรโทนิน ไปจนถึงหลอดเบนโซเคนในตู้ยา ล้วนเป็นรายละเอียดที่ต้องพิจารณาเพื่อให้วงจรรับส่งอิเล็กตรอนนี้ทำงานได้อย่างเหมาะสม