เมทิลีนบลูสำหรับการบาดเจ็บของสมอง: ทำความเข้าใจหลักฐานก่อนคลินิก

แรงกระแทกที่ศีรษะ หลอดเลือดแดงอุดตัน และโรคเสื่อมของระบบประสาทที่ดำเนินไปอย่างช้า ๆ อาจลงเอยด้วยปัญหาเดียวกัน นั่นคือสมองไม่มีพลังงานเพียงพอที่จะทำงานอีกต่อไป ผลลัพธ์ปลายทางที่ร่วมกันนี้เป็นเหตุให้สารประกอบชนิดหนึ่งปรากฏซ้ำ ๆ ในงานวิจัยทั้งสามกลุ่ม แต่ผลลัพธ์ปลายทางที่เหมือนกันไม่ได้หมายความว่าแนวคิดจะเหมือนกัน การให้สารก่อนเกิดการบาดเจ็บ การให้สารภายในชั่วโมงหลังเกิดการบาดเจ็บ และการให้สารที่ประเมินผลหลายเดือนต่อมา ต่างทดสอบแนวคิดคนละอย่าง แม้ในกระบอกฉีดจะบรรจุของเหลวสีน้ำเงินชนิดเดียวกันก็ตาม

บทความนี้ติดตามงานวิจัยส่วนที่เกี่ยวกับการบาดเจ็บ โดยทบทวนว่าการใช้เมทิลีนบลูสำหรับการบาดเจ็บของสมองหมายถึงอะไรในการทดลองกับสัตว์ แยกการบาดเจ็บจากแรงกระแทกออกจากโรคหลอดเลือดสมองและภาวะเสื่อมของระบบประสาทเรื้อรัง และอธิบายว่าเหตุใดช่วงเวลาที่ให้สารจึงอธิบายความแตกต่างส่วนใหญ่ระหว่างการศึกษาได้

การบาดเจ็บสามแบบ ภาวะล้มเหลวด้านพลังงานแบบเดียว

กลไกที่เชื่อมโยงแบบจำลองเหล่านี้อยู่ภายในไมโทคอนเดรีย ตามปกติ อิเล็กตรอนจะเคลื่อนผ่านห่วงโซ่การขนส่งอิเล็กตรอนเพื่อผลิต ATP และห่วงโซ่ที่ทำงานได้ดีจะควบคุมอนุมูลออกซิเจนที่ไวต่อปฏิกิริยาไว้ หลังการบาดเจ็บ บางส่วนของห่วงโซ่ทำงานผิดปกติ การผลิต ATP ลดลง และการสร้างอนุมูลอิสระเพิ่มขึ้น บทความทบทวนใน Molecular Neurobiology ปี 2018 อธิบายว่าเมทิลีนบลูเป็นตัวพาอิเล็กตรอนทางเลือก โดยรับอิเล็กตรอนจาก NADH แล้วส่งต่อให้ไซโตโครม c ซึ่งเพิ่มกิจกรรมของคอมเพล็กซ์ IV และฟื้นการสังเคราะห์ ATP แม้ส่วนต้นของห่วงโซ่จะบกพร่อง

ตัวเลขที่รายงานมีความชัดเจน ในตัวอย่างเซลล์และชิ้นเนื้อที่เตรียมสำหรับการทดลอง กิจกรรมของคอมเพล็กซ์ IV เพิ่มขึ้น 30 ถึง 100 เปอร์เซ็นต์ ขณะที่การใช้ออกซิเจนเพิ่มขึ้นควบคู่กัน ซึ่งบ่งชี้ว่าอิเล็กตรอนที่เพิ่มเข้ามาถูกนำไปใช้ประโยชน์ แทนที่จะรั่วไหลไปสร้างอนุมูลอิสระ ในแบบจำลองโรคหลอดเลือดสมองในหนูแรท การผลิต ATP ในบริเวณที่ได้รับผลกระทบสูงกว่าสัตว์ที่ไม่ได้รับสารประมาณ 30 เปอร์เซ็นต์ เมื่อผ่านไป 24 ชั่วโมงหลังให้สาร บทความทบทวนใน Biochemistry (Moscow) ปี 2022 ระบุผลที่ตามมาเพิ่มเติม ได้แก่ ความเครียดออกซิเดชันที่ลดลง การอักเสบในระบบประสาทที่ลดลง การตายของเซลล์แบบอะพอพโทซิสที่ลดลง รวมถึงผลต่อโมโนเอมีนออกซิเดส ไนตริกออกไซด์ซินเทส การสร้างไมโทคอนเดรียใหม่ ออโตฟาจี และการรวมตัวของโปรตีนที่พับผิดรูป

ดังนั้นแนวคิดจึงเรียบง่าย การบาดเจ็บขัดขวางเส้นทางปกติของอิเล็กตรอน และเมทิลีนบลูเปิดทางอ้อมให้ สิ่งที่ตามมาทั้งหมดจึงขึ้นอยู่กับว่าเป็นการบาดเจ็บแบบใด ให้สารเมื่อใด และวัดผลอย่างไร

การบาดเจ็บจากแรงกระแทกไม่ใช่โรคหลอดเลือดสมอง

ในแบบจำลองการบาดเจ็บของสมองจากแรงกระแทก แรงกระทำเกิดขึ้นในคราวเดียว ความเสียหายปฐมภูมิเกิดจากแรงทางกล ได้แก่ เนื้อเยื่อฉีกขาด หลอดเลือดแตก และแนวกั้นเลือดกับสมองเปิดออกภายในไม่กี่นาที สิ่งที่เมทิลีนบลูอาจเข้าไปมีผลได้อย่างสมเหตุสมผลคือความเสียหายระลอกทุติยภูมิที่ตามมาในช่วงหลายชั่วโมงและหลายวัน เมื่อไมโทคอนเดรียในเนื้อเยื่อที่ยังรอดอยู่ล้มเหลว การอักเสบลุกลาม และอาการบวมน้ำสะสม ตัวชี้วัดผลในการศึกษาเหล่านี้สะท้อนลำดับดังกล่าว ได้แก่ ปริมาตรรอยโรค ปริมาณน้ำในสมอง การรอดของเซลล์ประสาทใกล้จุดกระแทก และพฤติกรรมในระยะต่อมา เช่น การฟื้นตัวด้านการเคลื่อนไหวหรือการเรียนรู้ในเขาวงกต

ในแบบจำลองโรคหลอดเลือดสมองหรือภาวะสมองขาดเลือดทั่วทั้งสมอง ลักษณะของเหตุที่ก่อความเสียหายกลับกัน การไหลเวียนเลือดหยุดลง ภาวะล้มเหลวด้านพลังงานตามมาภายในไม่กี่นาที และการไหลเวียนเลือดที่กลับคืนมาก็ก่อให้เกิดความเสียหายจากการกลับมาของเลือดอีกด้วย ในกรณีนี้ การให้สารผูกกับช่วงเวลาของเหตุการณ์ในหลอดเลือด โดยมักให้ภายในไม่กี่นาทีหลังการอุดตันหรือหลังเลือดกลับมาไหลเวียน และตัวชี้วัดผลจะวัดชะตากรรมของเนื้อเยื่อในระยะเฉียบพลัน ตั้งแต่ช่วงหลายชั่วโมงไปจนถึงหนึ่งหรือสองวัน ได้แก่ ขนาดเนื้อสมองตาย การไหลเวียนเลือด และการฟื้นตัวด้านการทำงานในระยะแรก รูปแบบหนึ่งที่พบในงานวิจัยโรคหลอดเลือดสมองคือการให้สารล่วงหน้า โดยให้สัตว์ได้รับสารก่อนหลอดเลือดอุดตัน ซึ่งทดสอบการป้องกันในลักษณะที่การทดลองการบาดเจ็บที่ศีรษะไม่อาจทำเลียนแบบในมนุษย์ได้อย่างมีจริยธรรม

ผลการศึกษาโรคหลอดเลือดสมองมีหลักฐานหนักแน่นที่สุดในกลุ่มงานวิจัยด้านการบาดเจ็บ และยังมีผลที่ไม่พบประโยชน์อย่างชัดเจนที่สุดด้วย หนูแรทที่ได้รับเมทิลีนบลูเมื่อเลือดกลับมาไหลเวียน หลังหลอดเลือดแดงสมองกลางอุดตันเป็นเวลาหนึ่งชั่วโมง มีบริเวณเนื้อสมองตายเล็กลง 30 เปอร์เซ็นต์ในวันที่ 2 โดยรักษาเนื้อเยื่อในบริเวณแกนกลางที่เสี่ยงและบริเวณรอบข้างที่ยังอาจกู้คืนได้ไว้ได้มากขึ้น (Shen, 2013) การศึกษาการอุดตันถาวรพบว่าเนื้อเยื่อที่เสี่ยงเปลี่ยนไปเป็นเนื้อสมองตายช้าลง แต่ไม่พบการลดลงของปริมาตรเนื้อสมองตายสุดท้ายที่ 24 ชั่วโมง ไม่ว่าจะใช้ขนาดสารใดในสองขนาดที่ทดสอบ (Rodriguez, 2014) การศึกษาการอุดตันอีกชิ้นหนึ่งลดขนาดเนื้อสมองตายลงประมาณครึ่งหนึ่งเมื่อใช้ขนาดสารระดับกลาง และบันทึกโครงสร้างระดับละเอียดของไมโทคอนเดรียกับไมโทฟาจีโดยตรงในสมองที่ขาดเลือด พร้อมรายงานรายละเอียดที่ขัดกับความคาดหมายว่าอะพอพโทซิสที่วัดได้เพิ่มขึ้น ขณะที่เนโครซิสลดลง (Di, 2015) ส่วนในภาวะสมองขาดเลือดทั่วทั้งสมอง การให้สารขนาดต่ำแบบหยดต่อเนื่องฟื้นกิจกรรมของไซโตโครม c ออกซิเดส ระดับ ATP และศักย์ไฟฟ้าเยื่อหุ้มไมโทคอนเดรียในบริเวณ CA1 ของฮิปโปแคมปัสที่เปราะบาง รักษาเซลล์ประสาทเหล่านั้นไว้ และปกป้องความจำเชิงพื้นที่ (Lu, 2016) การวัดใน CA1 นี้ควรหยุดพิจารณาสักครู่ เพราะเป็นข้อมูล ATP และห่วงโซ่การหายใจที่วัดโดยตรงจากภายในสมองที่บาดเจ็บ ขณะที่งานวิจัย TBI ส่วนใหญ่อนุมานสิ่งเหล่านี้มากกว่าจะวัดจริง

ภาวะเสื่อมของระบบประสาทเรื้อรังต่างจากทั้งสองแบบ แบบจำลองโรคอัลไซเมอร์ พาร์กินสัน และฮันติงตันให้สารแก่สัตว์นานหลายสัปดาห์หรือหลายเดือน และวัดการรวมตัวของโปรตีน กระบวนการจัดการโดพามีน หรือการเสื่อมถอยของความสามารถด้านการรู้คิดอย่างค่อยเป็นค่อยไป ตัวชี้วัดเหล่านี้แทบไม่มีอะไรเหมือนกับรอยโรคที่วัดไม่กี่วันหลังแรงกระแทก ผู้อ่านที่นำผลจากกลุ่มหนึ่งไปใช้กับอีกกลุ่มกำลังย้ายข้อค้นพบข้ามขอบเขตที่การทดลองไม่เคยข้าม คู่มือของเราเกี่ยวกับงานวิจัยภาวะเสื่อมของระบบประสาทจัดการศึกษาที่มีกรอบเวลายาวเหล่านั้นไว้ในบริบทของตนเอง และการเปรียบเทียบกับหลักฐานเฉพาะด้านโรคหลอดเลือดสมอง แยกการออกแบบที่ใช้การอุดตันของหลอดเลือดออกจากการออกแบบที่ใช้แรงกระแทกอย่างละเอียด

แบบจำลอง TBI ทดสอบอะไรจริง ๆ

ยังไม่มีการเผยแพร่การทดลองเมทิลีนบลูสำหรับการบาดเจ็บของสมองจากแรงกระแทกในมนุษย์ หลักฐาน TBI ทั้งหมดเป็นงานในสัตว์ โดยส่วนใหญ่เป็นหนูแรทและหนูเมาส์ และกระจุกตัวอยู่ในการทดลองจำนวนไม่มากที่ควรระบุให้ชัด เพราะรายละเอียดแตกต่างกันในลักษณะที่บทสรุปมักทำให้หายไป

การศึกษาการกระแทกเปลือกสมองแบบควบคุมชิ้นแรกให้สารแก่หนูแรททางหลอดเลือดดำ 1 mg/kg หลังแรงกระแทกระดับเล็กน้อยหนึ่งชั่วโมง แล้วให้ 0.5 mg/kg ที่สามชั่วโมง (Watts, 2014) ปริมาตรรอยโรคจาก MRI ในสัตว์ที่ได้รับสารยังคงต่ำกว่าตลอดการติดตามสองสัปดาห์ จำนวนครั้งที่ก้าวพลาดในการทดสอบการเดินลดลงอย่างมีนัยสำคัญในวันที่ 1, 2 และ 7 แต่ไม่ลดลงในวันที่ 14 เมื่อตรวจด้วยกล้องจุลทรรศน์ในวันที่ 14 พบเซลล์ประสาทที่กำลังเสื่อมในเปลือกสมองส่วนที่บาดเจ็บ 270 เทียบกับ 368 เซลล์ต่อช่องภาพ และพบการย้อม Nissl ที่ผิดปกติ 41 เทียบกับ 73 กล่าวอีกอย่างคือพบการปกป้องในระยะแรก แต่ความได้เปรียบด้านพฤติกรรมจางลงเมื่อถึงสัปดาห์ที่สอง

การออกแบบการบาดเจ็บแบบกระจายใช้แรงกระแทกจากของเหลวที่แนวกึ่งกลางในหนูเมาส์ และให้สารทางหลอดเลือดดำครั้งเดียวขนาด 2 mg/kg ภายในครึ่งชั่วโมง (Fenn, 2015) สัตว์ที่ได้รับสารมีการแสดงออกของยีนที่เกี่ยวกับการอักเสบลดลง มีไมโครเกลียที่แสดงภาวะอักเสบน้อยลง มีอาการบวมน้ำที่สังเกตได้ลดลง และไม่มีพฤติกรรมคล้ายซึมเศร้าในวันที่ 7 ผลที่ไม่พบประโยชน์มีความสำคัญไม่แพ้กัน ตัวการบาดเจ็บเองทำให้ปริมาณน้ำในสมองเพิ่มขึ้นเพียงเล็กน้อย และเมทิลีนบลูไม่ได้แก้ไขการสูญเสียน้ำหนักตัวหรือความบกพร่องของการประสานการเคลื่อนไหว การลดการอักเสบไม่ใช่สิ่งเดียวกับการปกป้องได้อย่างครบถ้วน

การศึกษาในหนูเมาส์สองชิ้นใช้ตารางการให้สารเดียวกัน คือ 1 mg/kg ที่หนึ่งชั่วโมง 0.5 mg/kg ที่หกชั่วโมง แล้วให้ทุกวันเป็นเวลาสามวัน และขยายการศึกษากลไกเพิ่มเติม ในแบบจำลองการกระแทกเปลือกสมอง การให้สารลดปริมาตรรอยโรคที่ 24 ชั่วโมง 72 ชั่วโมง และวันที่ 14 พร้อมรักษาเซลล์ประสาทไว้และเพิ่มตัวบ่งชี้ออโตฟาจี (Zhao, 2016) ในแบบจำลองแรงกระแทกจากของเหลว การให้สารลดอะพอพโทซิสของเซลล์ประสาท ลดการรั่วของแนวกั้นเลือดกับสมอง และทำให้คะแนนทางระบบประสาทดีขึ้นตลอดสองสัปดาห์ (Shen, 2019) อย่างไรก็ตาม ปริมาณน้ำในสมองไม่แตกต่างกันเมื่อถึง 72 ชั่วโมงในการศึกษาของ Zhao และผลการทดสอบบนแกนหมุนไม่แตกต่างกันในวันที่ 1 และ 3 ในการศึกษาของ Shen ตัวชี้วัดด้านรอยโรคและการรอดของเซลล์เปลี่ยนแปลงไป แต่ตัวชี้วัดด้านการบวมและการเคลื่อนไหวในระยะแรกไม่ได้เปลี่ยนตามเสมอไป

การศึกษาที่โดดเด่นด้านช่วงเวลาคือการทดลองให้สารล่าช้า (Watts, 2016) โดยใช้แบบจำลองแรงกระแทกเดียวกัน แต่ยังไม่ให้สารครั้งแรกจนกว่าจะผ่านไป 24 ชั่วโมงหลังบาดเจ็บ เมื่อถึงวันที่ 2 กลุ่มที่ได้รับสารล่าช้ามีรอยโรคลดลงใกล้เคียงกับสัตว์ที่ได้รับสารในช่วงชั่วโมงแรก ๆ และการลดลงนั้นยังคงอยู่ในวันที่ 7 และ 14 สัญญาณด้านพฤติกรรมอ่อนกว่า การก้าวพลาดที่ดีขึ้นในกลุ่มให้สารล่าช้าเป็นเพียงแนวโน้มที่ไม่มีนัยสำคัญ ห้องปฏิบัติการหนึ่งแห่ง แบบจำลองหนึ่งแบบ และช่วงเวลาหนึ่งช่วงที่ 24 ชั่วโมง นี่คือหลักฐานจริงว่าช่วงเวลาที่อาจให้สารได้ยาวเลยชั่วโมงแรก ๆ ออกไป และขณะเดียวกันก็เป็นหลักฐานทั้งหมดที่มีสำหรับข้อเสนอนั้น โปรดระวังคำว่า “ล่าช้า” ในงานอื่นด้วย ชุดการศึกษาจากรัสเซียที่ตั้งชื่อโดยเน้นการปกป้องระบบประสาทแบบล่าช้าให้สารที่ 30 นาที และใช้คำว่าล่าช้าเพื่อหมายถึงผลลัพธ์ที่คงอยู่นาน ไม่ใช่การเริ่มให้สารช้า

การศึกษาการบาดเจ็บเฉพาะจุดขนาดเล็กในหนูแรทช่วยเติมภาพเรื่องช่วงเวลาจากอีกด้านหนึ่ง ทั้งการให้สารทันทีก่อนบาดเจ็บและการให้สาร 30 นาทีหลังบาดเจ็บลดความบกพร่องในการทำงานของแขนขา (Stelmashook, 2019) การให้สารล่วงหน้าทำได้ในห้องปฏิบัติการก็เพราะห้องปฏิบัติการกำหนดเวลาเกิดการบาดเจ็บไว้เอง

การพิจารณาขนาดสารอย่างรอบคอบมีความสำคัญในที่นี้ บทความทบทวนอธิบายว่าขนาดต่ำกระตุ้นการหายใจของไมโทคอนเดรีย ส่วนขนาดสูงยับยั้ง ซึ่งเป็นรูปแบบสองระยะเดียวกับที่พบในเภสัชวิทยาของเมทิลีนบลู นั่นเป็นเหตุให้ไม่อาจตีความผลว่า ยิ่งให้สีน้ำเงินมาก ยิ่งฟื้นตัวมาก แต่ละการศึกษาทดสอบเพียงจุดหนึ่งบนเส้นโค้ง บทความอธิบายความสัมพันธ์ระหว่างขนาดสารกับการตอบสนอง ติดตามเส้นโค้งนั้นในแบบจำลองต่าง ๆ และข้อมูลความปลอดภัยและผลข้างเคียง อธิบายว่าเมื่อใช้ขนาดสูงขึ้นจะเกิดอะไรแทน

เมื่ออ่านตารางนี้เทียบกัน จะเห็นว่าเป็นสารประกอบชนิดเดียว แต่มีนาฬิกาสามแบบ การป้องกันอยู่ในแถวกลาง การให้สารทันทีอยู่ในสองแถวแรก และผลลัพธ์ระยะหลังอยู่ในแถวแรกกับแถวที่สาม

การป้องกัน การให้สารทันที และผลลัพธ์ระยะหลัง

การป้องกันเป็นข้ออ้างที่เข้าใจผิดได้ง่ายที่สุด ในแบบจำลองภาวะขาดเลือด สัตว์ที่ได้รับสารก่อนหลอดเลือดอุดตันมีผลลัพธ์ดีกว่า และบางครั้งมีการยกผลนี้มาอ้างราวกับว่าเมทิลีนบลูปกป้องสมองทุกแบบจากความเสียหายในอนาคตได้ทุกชนิด ผลนั้นไม่ได้แสดงเช่นนั้นเลย สิ่งที่แสดงคือไมโทคอนเดรียที่เตรียมพร้อมด้วยเส้นทางอิเล็กตรอนทางเลือกทนต่อการสูญเสียการไหลเวียนเลือดที่กำหนดเวลาไว้ได้ดีขึ้น ไม่มีใครกำหนดเวลาบาดเจ็บที่ศีรษะไว้ล่วงหน้า

การให้สารทันทีเป็นจุดที่หลักฐาน TBI กระจุกตัวอยู่ การให้สารในช่วงหลายชั่วโมงหลังแรงกระแทกมุ่งไปที่กระบวนการบาดเจ็บทุติยภูมิที่ต่อเนื่องกันขณะยังดำเนินอยู่ ได้แก่ ภาวะล้มเหลวด้านพลังงาน ความเครียดออกซิเดชัน การอักเสบ และการบวม ตัวชี้วัดด้านรอยโรคและอาการบวมน้ำที่ดีขึ้นในช่วงนี้เป็นผลของการให้สารจริง แต่เป็นการจัดการกระบวนการ ไม่ใช่การทำให้เนื้อเยื่อที่ฉีกขาดกลับคืนสู่สภาพเดิม

ผลลัพธ์ระยะหลังเป็นแนวคิดที่สาม พฤติกรรมที่วัดหลายสัปดาห์หลังบาดเจ็บ หรือกระบวนการจัดการโปรตีนที่วัดเมื่อผ่านไปหลายเดือนในแบบจำลองความเสื่อม ตอบคำถามว่าการปกป้องในระยะแรกคงอยู่หรือไม่ หรือกระบวนการที่ดำเนินช้าเปลี่ยนทิศทางหรือไม่ รอยโรคที่เล็กลงที่ 24 ชั่วโมง แนวโน้มด้านพฤติกรรมที่ไม่มีนัยสำคัญหลังเริ่มให้สารล่าช้า 24 ชั่วโมง และผลทดสอบเขาวงกตที่ดีขึ้นหลังให้สารต่อเนื่องมาหลายเดือน เป็นข้ออ้างสามแบบที่ต้องการหลักฐานพิสูจน์ต่างกัน และปัจจุบันมีเพียงแบบแรกที่ผ่านเกณฑ์ของตนมากกว่าหนึ่งครั้ง

หลักฐานนี้ไม่อาจแสดงอะไรได้บ้าง

ทุกผลลัพธ์ข้างต้นมีขอบเขตเดียวกัน ไมโทคอนเดรียของสัตว์ฟันแทะตอบสนองต่อเมทิลีนบลูในลักษณะที่ไมโทคอนเดรียของมนุษย์อาจมีร่วมกัน แต่หนูแรทที่ได้รับสารทางหลอดเลือดดำไม่กี่นาทีหลังแรงกระแทกที่ปรับระดับไว้ ไม่ใช่คนที่มาถึงห้องฉุกเฉินหลายชั่วโมงหลังหกล้ม การใช้ยาสลบ การควบคุมความรุนแรงของการบาดเจ็บ สัตว์อายุน้อยที่สุขภาพดี และการติดตามระยะสั้น ล้วนจำกัดสิ่งที่นำไปใช้กับมนุษย์ได้ ยังไม่มีการศึกษาเมทิลีนบลูกับการบาดเจ็บจากแรงระเบิดเลย ดังนั้นประเภทการบาดเจ็บที่เกี่ยวข้องกับผู้อ่านในแวดวงทหารมากที่สุดจึงเป็นประเภทที่มีหลักฐานน้อยที่สุด

นอกจากนี้ยังไม่มีข้อมูลสำหรับแปลงขนาดสารไปใช้ในมนุษย์ งานวิจัยในสัตว์ใช้การให้ทางหลอดเลือดดำและทางช่องท้อง โดยเลือกขนาดเพื่อควบคุมการทดลอง ไม่ใช่ผลิตภัณฑ์ชนิดหยดรับประทานที่ขายปลีก ไม่มีสิ่งใดในการศึกษาเหล่านี้กำหนดแนวทางการให้สารในมนุษย์ และไม่มีงานใดในที่นี้ทดสอบเมทิลีนบลูควบคู่กับการดูแลการบาดเจ็บที่ศีรษะตามมาตรฐาน

ดังนั้นบทสรุปที่ตรงไปตรงมาจึงอยู่ได้ในย่อหน้าเดียว ในสัตว์ฟันแทะ เมทิลีนบลูที่ให้ใกล้ช่วงเวลาบาดเจ็บของสมองจากแรงกระแทกหรือภาวะขาดเลือดรักษาการผลิตพลังงานของไมโทคอนเดรียไว้ และการคงไว้ซึ่งพลังงานนั้นตามมาด้วยรอยโรคที่เล็กลงและคะแนนการฟื้นตัวที่ดีขึ้น การศึกษาแรงกระแทกหนึ่งชิ้นยังคงพบผลต่อรอยโรคบางส่วนเมื่อเลื่อนการให้สารครั้งแรกออกไป 24 ชั่วโมง สิ่งเหล่านี้จะเกิดขึ้นในสมองมนุษย์ที่บาดเจ็บหรือไม่ยังไม่ได้รับการทดสอบ และงานวิจัย TBI กับโรคหลอดเลือดสมองทดสอบช่วงเวลาต่างกันกับตัวชี้วัดผลต่างกัน ใครก็ตามที่ขายความแน่นอนบนฐานหลักฐานนี้กำลังเติมส่วนผสมที่การทดลองไม่เคยมี