เมทิลีนบลูกับโรคไบโพลาร์: สำรวจงานวิจัยทางคลินิก

สรุปสั้น ๆ

มีการศึกษาเมทิลีนบลูในโรคไบโพลาร์มายาวนานกว่าที่คนส่วนใหญ่คิด โดยเริ่มตั้งแต่ทศวรรษ 1970 เมื่อนักวิจัยมองหาทางเลือกและการรักษาเสริมจากลิเทียม ฐานหลักฐานโดยรวมยังมีขนาดเล็ก ประกอบด้วยรายงานผู้ป่วยแบบเปิด 1 ชุด การทดลองแบบมีกลุ่มควบคุมในอดีต 2 การทดลอง และการศึกษาแบบสุ่มไขว้สลับการรักษาสมัยใหม่ 1 การศึกษา สัญญาณที่พบสอดคล้องกันคืออาการซึมเศร้าและอาการที่ยังหลงเหลือดีขึ้นเมื่อเพิ่มเมทิลีนบลูเข้าในการรักษาเดิม ไม่มีการศึกษาใดแสดงผลต้านภาวะแมเนีย และไม่มีการศึกษาใดพบสัญญาณชัดเจนของการเปลี่ยนเข้าสู่ภาวะแมเนีย แต่กลุ่มตัวอย่างมีขนาดเล็กเกินกว่าจะหาข้อสรุปเรื่องความเสี่ยงดังกล่าว ผู้ที่ประเมินสารนี้ควรอ่านงานเหล่านี้ในฐานะการศึกษาการรักษาเสริม ไม่ใช่หลักฐานการใช้เป็นการรักษาเพียงอย่างเดียว และควรพิจารณาข้อควรระวังเรื่องปฏิกิริยาระหว่างยาก่อนนำไปสู่ข้อสรุปเชิงปฏิบัติใด ๆ

เหตุใดโรคไบโพลาร์จึงได้รับความสนใจตั้งแต่ระยะแรก

เหตุผลในการศึกษาไม่เคยเป็นเพราะเมทิลีนบลูดูคล้ายยาควบคุมอารมณ์ที่ใช้กันทั่วไป สารนี้มีโครงสร้างคล้ายฟีโนไทอาซีน และนักวิจัยยุคแรกตั้งสมมติฐานว่าอาจรีดิวซ์วานาเดตในพลาสมาให้อยู่ในรูปที่มีฤทธิ์น้อยลง ซึ่งจะเปลี่ยนการทำงานของโซเดียม-โพแทสเซียม ATPase ที่เชื่อมโยงกับการเปลี่ยนแปลงอารมณ์เป็นวงจร เพื่อทดสอบแนวคิดนี้ Naylor และคณะรักษาผู้ป่วย 2 รายที่มีอารมณ์เปลี่ยนแปลงเป็นวงจรอย่างต่อเนื่อง และสังเกตว่าช่วงที่มีอารมณ์ปกติยาวนานขึ้น ผลนี้เป็นแรงผลักดันให้งานศึกษาต่อมาทั้งหมดเกิดขึ้น บทความของ Howland ว่าด้วยประวัติเมทิลีนบลูในจิตเวชศาสตร์ อธิบายบริบทของงานนี้ โดยติดตามพัฒนาการของสารตั้งแต่การเป็นสารตั้งต้นของฟีโนไทอาซีนไปจนถึงสารออกฤทธิ์ต่อจิตประสาทที่ใช้ในการทดลอง

งานศึกษากลไกในเวลาต่อมาปรับกรอบเหตุผลมาเน้นการทำงานของไมโทคอนเดรียและสมดุลรีดอกซ์ ความผิดปกติของไมโทคอนเดรียเชื่อมโยงกับโรคไบโพลาร์จากการศึกษาในครอบครัว ผลการศึกษาการแสดงออกของยีนหลังเสียชีวิต และแบบจำลองสัตว์ เช่น หนูที่มียีน POLG1 กลายพันธุ์ ซึ่งมีลักษณะคล้ายโรคไบโพลาร์และตอบสนองต่อลิเทียมบางส่วน บทความทบทวนของ Alda ปี 2019 เรื่องเมทิลีนบลูในความผิดปกติทางประสาทจิตเวช เสนอว่า ความสามารถของสารนี้ในการส่งผ่านอิเล็กตรอนข้ามจุดที่ถูกขัดขวางในห่วงโซ่การขนส่งอิเล็กตรอน ซึ่งช่วยลดการรั่วไหลของอนุมูลออกซิเจนที่ไวต่อปฏิกิริยา ทำให้สารนี้มีคุณค่าในการสำรวจแนวคิดเรื่องการปรับการทำงานของไมโทคอนเดรีย บทความทบทวนอีกฉบับเกี่ยวกับเมทิลีนบลูในฐานะสารที่อาจพัฒนาเป็นยาต้านซึมเศร้า เพิ่มการยับยั้ง MAO-A การยับยั้งไนตริกออกไซด์ซินเทสและกัวนิลเลตไซเคลส รวมถึงผลต้านการอักเสบ เข้าในภาพรวมของกลไก อย่างไรก็ตาม กลไกเหล่านี้ยังเป็นสมมติฐาน คำถามทางคลินิกคือการทดลองวัดอะไร และภายใต้เงื่อนไขใด

พิจารณาการทดลองทีละการศึกษา

รายงานผู้ป่วยของ Narsapur และ Naylor: ผู้ป่วยที่ไม่ตอบสนองต่อการรักษาและการรักษาแบบเปิด

รายงานแรกเป็นชุดผู้ป่วยที่ไม่มีกลุ่มควบคุม ประกอบด้วยผู้ป่วยเรื้อรังหรือมีอาการรุนแรง 24 ราย ซึ่งได้รับเมทิลีนบลูเสริมการรักษาในขนาด 200 หรือ 300 mg ต่อวัน เป็นระยะเวลาตั้งแต่ไม่กี่วันจนถึงนานกว่า 1 ปี ผู้ป่วย 19 รายเป็นโรคไบโพลาร์ (แมเนีย-ซึมเศร้า) และ 14 จาก 19 รายนี้ได้รับการประเมินว่าดีขึ้นอย่างชัดเจน คิดเป็นสัดส่วนการตอบสนอง 74 เปอร์เซ็นต์ ส่วนผู้ป่วย 3 รายที่การวินิจฉัยโรคไบโพลาร์ยังไม่แน่ชัดไม่ตอบสนอง

ควรมองผลนี้เป็นจุดเริ่มต้นของการตั้งสมมติฐาน ไม่ใช่ข้อมูลยืนยันประสิทธิผล ไม่มีการสุ่ม ไม่มีการปกปิดการรักษา ไม่มีแบบประเมินมาตรฐาน และรายงานยาที่ใช้อยู่เดิมไม่ครบถ้วน ตัวเลข 74 เปอร์เซ็นต์จากรายงานผู้ป่วยแบบเปิดที่ไม่ตอบสนองต่อการรักษา สะท้อนทั้งการตัดสินของผู้สังเกตและการคัดเลือกผู้ป่วยพอ ๆ กับผลทางเภสัชวิทยา

Naylor และคณะ ปี 1986: การป้องกันการกลับเป็นซ้ำแบบไขว้สลับการรักษาเป็นเวลา 2 ปีร่วมกับลิเทียม

นี่เป็นการศึกษาในยุคแรกที่มีขอบเขตกว้างขวางที่สุด คือการทดลองแบบสุ่ม ปกปิดสองฝ่าย และไขว้สลับการรักษาเป็นเวลา 2 ปี ในผู้ป่วยโรคไบโพลาร์ 31 ราย ผู้เข้าร่วมแต่ละรายมีกำหนดรับยา 300 mg ต่อวันเป็นเวลา 1 ปี และ 15 mg ต่อวันในอีกปีหนึ่ง โดยสุ่มลำดับ ขนาด 15 mg ใช้เป็นตัวเปรียบเทียบ โดยเลือกเป็นหลักเพราะการเปลี่ยนสีของปัสสาวะทำให้ไม่สามารถปกปิดการรักษาด้วยยาหลอกที่ไม่มีฤทธิ์จริงได้ ประเด็นสำคัญคือผู้เข้าร่วมทุกคนยังคงใช้ลิเทียมตลอดการศึกษา ดังนั้นจึงเป็นการป้องกันการกลับเป็นซ้ำแบบเสริมการรักษาตั้งแต่ต้น

ผู้เข้าร่วม 17 จาก 31 รายอยู่ครบทั้ง 2 ปี ในกลุ่มที่ศึกษาจนครบ อาการซึมเศร้ามีความรุนแรงน้อยกว่าอย่างมีนัยสำคัญในปีที่ได้รับ 300 mg เมื่อเทียบกับปีที่ได้รับ 15 mg ขณะที่ความรุนแรงของอาการแมเนียไม่แตกต่างกันระหว่างขนาดยา มีรายงานว่าอัตราการเข้ารักษาในโรงพยาบาลระหว่างการทดลองต่ำกว่าก่อนเริ่มทดลอง แต่บทความทบทวนของ Alda ในเวลาต่อมาระบุว่าผลนี้เกิดขึ้นแม้ในช่วงที่ใช้ 15 mg ซึ่งทำให้ตีความได้ยากขึ้น ผู้วิจัยเองระบุจุดอ่อน ได้แก่ กลุ่มตัวอย่างขนาดเล็ก การออกจากการศึกษา 45 เปอร์เซ็นต์ แบบประเมินอย่างง่าย การปกปิดการรักษาที่น่าสงสัย และความไม่แน่ใจว่าขนาด 15 mg ไม่มีฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาจริงหรือไม่ ข้อกังวลสุดท้ายนี้ได้รับการยืนยันในภายหลังว่ามีเหตุผล ดังจะอธิบายต่อไป

การศึกษาขนาดต่ำของ Naylor ในภาวะซึมเศร้า: เหตุใด "ยาหลอก" จึงอาจมีฤทธิ์

การเปรียบเทียบแบบปกปิดสองฝ่ายเป็นเวลา 3 สัปดาห์ในเวลาต่อมา ทดสอบขนาด 15 mg ต่อวันเทียบกับยาหลอกที่ไม่มีฤทธิ์ในผู้ป่วยซึมเศร้ารุนแรง 35 ราย และพบว่าเมทิลีนบลูให้ผลดีกว่าอย่างมีนัยสำคัญ กลุ่มตัวอย่างนี้ส่วนใหญ่มีภาวะซึมเศร้าขั้วเดียว ไม่ใช่การทดลองในโรคไบโพลาร์ จึงควรจัดอยู่ในหลักฐานเกี่ยวกับภาวะซึมเศร้าโดยทั่วไป มากกว่าหลักฐานของโรคไบโพลาร์ ความสำคัญสำหรับผู้อ่านที่สนใจโรคไบโพลาร์อยู่ที่ระเบียบวิธีวิจัย กล่าวคือ ขนาด 15 mg ที่ใช้เป็นตัวเปรียบเทียบในการทดลองแบบไขว้สลับการรักษาทั้ง 2 การทดลองนั้น เคยให้ผลดีกว่ายาหลอกที่ไม่มีฤทธิ์ด้วยตัวมันเอง ดังนั้น ความแตกต่างของผลการรักษาที่วัดเทียบกับ 15 mg จึงน่าจะประเมินความแตกต่างทั้งหมดเมื่อเทียบกับการไม่ให้สารต่ำกว่าความเป็นจริง และยังหมายความว่าการทดลองในอดีตทั้ง 2 การทดลองไม่มีกลุ่มยาหลอกที่แท้จริง

Alda และคณะ ปี 2017: การทดลองการรักษาเสริมแบบไขว้สลับการรักษาสมัยใหม่

การศึกษาที่เข้มงวดที่สุดจนถึงปัจจุบันสุ่มผู้ใหญ่ 37 รายที่เป็นโรคไบโพลาร์ชนิด I หรือ II และมีอาการที่ยังหลงเหลือ ให้ได้รับเมทิลีนบลู 195 mg ต่อวันเทียบกับ 15 mg ต่อวัน โดยไขว้สลับการรักษาและใช้แต่ละขนาดเป็นเวลา 13 สัปดาห์ นี่เป็นการรักษาเสริมอย่างชัดเจน ผู้เข้าร่วมทุกคนมีอาการคงที่ขณะใช้ลาโมทริจีนมาอย่างน้อย 3 เดือนและยังคงใช้ต่อ โดยอนุญาตให้ใช้ลิเทียม ไดวัลโพรเอ็กซ์ ยาต้านโรคจิต และยาต้านซึมเศร้าในขนาดที่คงที่ การทดลองนี้มีรายการใน PubMed 27284082 อาการเมื่อเริ่มศึกษามีระดับเล็กน้อยถึงปานกลาง โดยคะแนนซึมเศร้าเฉลี่ยตามแบบประเมิน Hamilton อยู่ที่ประมาณ 7.6 และคะแนน Montgomery-Asberg อยู่ที่ประมาณ 12.7

ผลการประเมินภาวะซึมเศร้าและวิตกกังวลสนับสนุนขนาด 195 mg ในกลุ่มที่ศึกษาจนครบ ขนาดอิทธิพลอยู่ที่ประมาณ 0.71 ตามแบบประเมินซึมเศร้า Hamilton, 0.80 ตามแบบประเมิน Montgomery-Asberg และ 0.79 ตามแบบประเมินวิตกกังวล Hamilton โดยแต่ละค่ามีนัยสำคัญทางสถิติ การวิเคราะห์ผู้ป่วยทั้ง 37 รายโดยนำค่าที่สังเกตได้ครั้งสุดท้ายมาใช้แทนข้อมูลที่ขาดหายก็ให้ผลที่มีนัยสำคัญคล้ายกัน คะแนนแมเนียยังคงต่ำและคงที่โดยไม่พบผลจากการรักษา และชุดทดสอบการรู้คิดไม่พบประโยชน์อย่างมีนัยสำคัญต่อความจำทางภาษา การทำหน้าที่บริหารจัดการ หรือความใส่ใจ ผู้เข้าร่วม 10 รายถอนตัวด้วยเหตุผลต่าง ๆ เช่น อาการไบโพลาร์แย่ลง วิตกกังวล การคั่งของสารน้ำ และการถอนความยินยอม ผลไม่พึงประสงค์ส่วนใหญ่เป็นอาการแสบขณะปัสสาวะชั่วคราว อาการผิดปกติของทางเดินอาหาร และปวดศีรษะ

ตารางการทดลองทางคลินิก: สิ่งที่ทดสอบจริง

อ่านภาพรวมอย่างตรงไปตรงมา

มีข้อสังเกต 3 ประการที่ยังคงใช้ได้เมื่อพิจารณาข้อจำกัดต่าง ๆ ประการแรก ทิศทางของผลสอดคล้องกัน อาการซึมเศร้าและอาการที่ยังหลงเหลือดีขึ้นเมื่อใช้ขนาดสูงกว่าในการศึกษาโรคไบโพลาร์แบบมีกลุ่มควบคุมทั้ง 2 การศึกษา โดยการทดลองสมัยใหม่พบขนาดอิทธิพลระดับปานกลาง ประการที่สอง ไม่มีสิ่งใดในงานวิจัยกลุ่มนี้สนับสนุนข้ออ้างเรื่องผลต้านแมเนีย การทดลองที่มุ่งศึกษาแมเนียโดยเฉพาะให้ผลลบ และการศึกษาแบบไขว้สลับการรักษาไม่พบความแตกต่างของแมเนีย นี่คือการไม่พบประสิทธิผลต้านแมเนีย ไม่ใช่หลักฐานว่าควบคุมอารมณ์ได้ทั้งสองขั้ว ประการที่สาม ไม่พบสัญญาณการเกิดแมเนียระหว่างการรักษา แต่ข้อความนี้มีน้ำหนักน้อย คะแนนแมเนียเมื่อเริ่มศึกษาใกล้ศูนย์ และกลุ่มตัวอย่างที่ได้รับสารมีจำนวนเพียงหลักสิบ การศึกษาเหล่านี้จึงไม่สามารถตรวจพบความเสี่ยงต่อการเปลี่ยนขั้วอารมณ์ที่มีขนาดสำคัญทางคลินิกได้ ถ้อยคำที่ถูกต้องคือไม่พบสัญญาณการเปลี่ยนขั้วอารมณ์ ไม่ใช่ตัดความเสี่ยงนั้นออกได้แล้ว

ปัญหาด้านระเบียบวิธีวิจัย 2 ประการควรได้รับการเน้นย้ำ เพราะกระทบฐานหลักฐานทั้งหมด การปกปิดการรักษาในการศึกษาแบบไขว้สลับการรักษาทุกการศึกษามีข้อบกพร่องโดยธรรมชาติ เนื่องจากเมทิลีนบลูทำให้ปัสสาวะเปลี่ยนสี และเลือกตัวเปรียบเทียบขนาดต่ำก็เพื่อเลียนแบบผลนี้โดยเฉพาะ ภายใต้สมมติฐานว่าไม่มีฤทธิ์ แต่สมมติฐานดังกล่าวไม่เป็นจริง ขนาดต่ำให้ผลดีกว่ายาหลอกที่ไม่มีฤทธิ์ในภาวะซึมเศร้า นั่นหมายความว่าการเปรียบเทียบหลักเป็นการเปรียบเทียบขนาดยาระหว่างแผนการรักษา 2 แบบที่อาจมีฤทธิ์ทั้งคู่ ไม่ใช่การทดสอบยาเทียบกับยาหลอก ขนาดอิทธิพลที่วัดด้วยวิธีนี้ตีความได้ยาก และไม่สามารถนำมารวมวิเคราะห์กับการทดลองยาต้านซึมเศร้ามาตรฐานที่มีกลุ่มยาหลอกควบคุมได้

การยึดขอบเขตให้ชัดเจนเป็นสิ่งสำคัญ งานเหล่านี้เป็นการทดลองในโรคไบโพลาร์โดยใช้ตัวชี้วัดของโรคไบโพลาร์ และไม่ควรนำมาปะปนกับหลักฐานจากประชากรกลุ่มอื่น ผู้อ่านที่สนใจงานวิจัยในประเด็นใกล้เคียงควรอ่านผลการศึกษาเรื่องความวิตกกังวล, งานวิจัยด้านการรู้คิด และข้อมูลความปลอดภัยและปฏิกิริยาระหว่างยา แยกกัน เพราะแต่ละเรื่องมีรูปแบบการศึกษาและข้อพิจารณาด้านความเสี่ยงต่างกัน

บริบทด้านความปลอดภัยเมื่อใช้ยาหลายชนิดในโรคไบโพลาร์

ข้อควรระวัง 2 ประการเกี่ยวข้องโดยตรงกับผู้ป่วยไบโพลาร์ ซึ่งมักได้รับยาที่ออกฤทธิ์ต่อระบบเซโรโทนิน เมทิลีนบลูและเมแทบอไลต์ของมันอย่าง Azure B เป็นตัวยับยั้ง MAO-A แบบย้อนกลับได้ที่มีฤทธิ์แรง และการใช้ร่วมกับ SSRIs, SNRIs และยาอื่นที่ออกฤทธิ์ต่อระบบเซโรโทนินอาจกระตุ้นให้เกิดกลุ่มอาการเซโรโทนินได้ รายงานความเป็นพิษที่ตีพิมพ์เกือบทั้งหมดเกี่ยวข้องกับเมทิลีนบลูที่ให้ทางหลอดเลือดดำ และการทดลองโรคไบโพลาร์สมัยใหม่อนุญาตให้ผู้เข้าร่วม 20 จาก 37 รายใช้ยาต้านซึมเศร้าโดยไม่พบเหตุการณ์จากระบบเซโรโทนิน แต่ประสบการณ์ในกลุ่มเล็กนี้ไม่ได้หักล้างคำเตือนเรื่องปฏิกิริยาระหว่างยา และฉลากผลิตภัณฑ์สำหรับให้ทางหลอดเลือดดำในปัจจุบันมีคำเตือนในกรอบเกี่ยวกับประเด็นนี้ อีกประการหนึ่ง ภาวะพร่องเอนไซม์กลูโคส-6-ฟอสเฟตดีไฮโดรจีเนสเป็นข้อห้ามใช้ เพราะเมทิลีนบลูอาจกระตุ้นให้เม็ดเลือดแดงแตก และการทดลองสมัยใหม่คัดผู้ป่วยดังกล่าวออก ผู้ที่ใช้สารเหล่านี้ร่วมกันต้องอยู่ภายใต้การดูแลของแพทย์ นี่เป็นเรื่องทางเภสัชวิทยาที่อาจก่ออันตรายได้จริง ไม่ใช่ปฏิกิริยาระหว่างอาหารเสริมที่ไม่มีพิษภัย

ข้อสรุปในปัจจุบัน

งานวิจัยเมทิลีนบลูในโรคไบโพลาร์มีจำนวนน้อย ส่วนใหญ่เป็นงานเก่าที่ให้ข้อบ่งชี้บางอย่าง ร่วมกับการศึกษานำร่องสมัยใหม่ที่มีคุณภาพน่าเชื่อถือ 1 การศึกษา สรุปอย่างตรงไปตรงมาได้ว่า เมทิลีนบลูที่ใช้เสริมการรักษาในขนาดประมาณ 195 ถึง 300 mg ต่อวันช่วยลดอาการซึมเศร้าและอาการที่ยังหลงเหลือซ้ำ ๆ ในกลุ่มตัวอย่างขนาดเล็ก พบสัญญาณว่าความวิตกกังวลดีขึ้น 1 ครั้ง ไม่พบประโยชน์ด้านการรู้คิด ไม่พบผลต้านแมเนีย และไม่พบสัญญาณการเปลี่ยนเข้าสู่ภาวะแมเนียที่กลุ่มตัวอย่างขนาดเท่านี้จะตรวจพบได้ ยังไม่มีการทดลองขนาดใหญ่ที่ใช้ยาหลอกจริงเป็นกลุ่มควบคุม ศึกษาในผู้ป่วยไบโพลาร์ที่มีอาการซึมเศร้าเฉียบพลัน กำหนดการเฝ้าระวังการเปลี่ยนเข้าสู่ภาวะแมเนียไว้ล่วงหน้า และมีวิธีปกปิดการรักษาที่เพียงพอ จนกว่าจะมีการศึกษาเช่นนั้น เมทิลีนบลูยังคงเป็นการรักษาเสริมที่อยู่ระหว่างการวิจัยในบริบทนี้ น่าสนใจพอให้ศึกษาต่อ แต่หลักฐานยังน้อยเกินกว่าจะรองรับข้อสรุปได้