Paul Ehrlich na bluu ya methilini: jinsi rangi ilivyosaidia kuunda ugunduzi wa dawa

Mchango wa Paul Ehrlich katika tiba haukuwa dawa. Ulikuwa hoja kuhusu jinsi ya kuichunguza dawa.

Katika 1878 aliwasilisha tasnifu ya udaktari ambayo sehemu yake ya kwanza ilikuwa na kichwa "Dhana ya Kikemia ya Utiaji Rangi." Hoja yake ilikuwa kwamba kutia rangi kipande chembamba cha tishu na kutia rangi kipande cha kitambaa hufuata mantiki ileile. Katika zote mbili, rangi hushikamana kwa sababu ya mvutano wa kikemia kati ya rangi na nyenzo, si kwa sababu tishu hufyonza, zina mafuta, au zina umbo linalonasa rangi. Ehrlich alikuwa amekua akimwangalia binamu yake, mtaalamu wa patholojia Karl Weigert, akiandaa vipande vya tishu vilivyotiwa rangi. Kilichomvutia hakikuwa picha, bali ukweli kwamba rangi ilichagua mahali pa kwenda.

Dai hilo linaonekana dogo. Sivyo lilivyo. Ikiwa rangi hufungamana na tishu kwa sababu za kikemia, basi mpangilio wa utiaji rangi ni taarifa kuhusu kemia ya tishu hizo. Slaidi iliyotiwa rangi haibaki kuwa kielelezo tu; inakuwa kipimo.

Alijenga juu ya wazo hilo mara moja. Katika 1880 alichanganya bluu ya methilini na fuksini ya asidi na kuuita mchanganyiko huo rangi isiyoegemea upande, rangi ya upande wowote. Mchanganyiko huo ulitofautisha aina mbalimbali za seli nyeupe za damu ambazo rangi zilizotumiwa moja moja wakati huo hazikuweza kutofautisha. Miaka miwili baadaye aliwasilisha mbinu ya kutumia zambarau ya methili kutia rangi basili wa kifua kikuu, na Koch akaanza kutumia utaratibu huo katika kazi yake.

Nadharia ambayo baadaye iliipa mbinu hizi msingi wa pamoja ni jambo tofauti, na tarehe yake mara nyingi huwasilishwa bila kuzingatia tofauti hiyo ya nyakati. Nadharia ya Ehrlich ya mnyororo wa pembeni, wazo kwamba dutu huathiri seli kwa sababu hizo mbili zinaendana kikemia, ni ya miaka ya 1890, si ya miaka ya majaribio ya rangi. Kazi yake ya awali ilitoa imani iliyotangulia nadharia hiyo: uteuzi hutokana na kemia, na kwa hiyo unaweza kutafutwa badala ya kupatikana kwa bahati.

Jaribio lililoigeuza rangi kuwa ramani

Katika 1885 Ehrlich alichapisha monografia kuhusu mahitaji ya oksijeni ya kiumbe, yenye kichwa kidogo kilichoieleza kama utafiti wa uchanganuzi wa rangi. Mbinu yake ilikuwa kuingiza kwa sindano rangi ambazo rangi yake hutegemea hali ya uoksidishaji, kisha kulinganisha jinsi viungo mbalimbali vilivyozireduksi au kuzihifadhi katika hali yake. Rangi ilikuwa ikitumiwa kama kifaa, kama kipimajoto kinavyotumiwa: ilitoa taarifa kuhusu hali ndani ya tishu ambazo hazingeweza kuchunguzwa moja kwa moja. Kwa maelezo ya Ehrlich mwenyewe, lengo lilikuwa kubaini, kwa msaada wa rangi maalumu, uwezo wa viungo hai kufanya reduksheni.

Matokeo ya bluu ya methilini yalitolewa katika 1886, katika makala kuhusu mmenyuko wa rangi hiyo na dutu hai ya neva, iliyosomwa mbele ya jumuiya ya tiba Desemba iliyotangulia. Bluu ya methilini iliingizwa katika mzunguko wa damu wa mnyama aliye hai, kisha vipande vyembamba vya tishu vikatolewa na kuwekwa kwenye hewa ili rangi isiyo na rangi iliyokuwa imekusanyika ioksidishwe na kurudi kuwa bluu, ikionyesha mahali ilipokuwa imekusanyika. Seli za neva na nyuzi za neva zilipokea rangi, na zilifanya hivyo kwa uteuzi wa kutosha kiasi kwamba mbinu hiyo ikawa njia ya kawaida ya kuonyesha tishu za neva. Kiambato hicho hakikuwa tena dutu ya kutia rangi iliyowekwa tu kwenye kipande cha tishu zilizokufa juu ya meza ya maabara. Kilikuwa kiashiria kilichojisambaza ndani ya mwili hai, na usambazaji huo ungeweza kuchunguzwa.

Sifa iliyo msingi wa majaribio yote mawili inastahili kuelezwa wazi, kwa sababu kila kitu kingine katika simulizi hili kinaitegemea. Bluu ya methilini inaweza kubadilika na kurudi katika hali yake ya awali. Umbo lake lililoreduksiwa, bluu ya leukomethilini, halina rangi, na linapogusana na oksijeni hurudi kuwa katyoni ya bluu. Myeyusho wa glukosi wenye rangi hiyo katika mtungi uliofungwa hauna rangi; ukifungua mtungi, huwa bluu. Ehrlich anaripotiwa kuonyesha jambo hilo moja kwa moja kwa kutibu vipande vya tishu vilivyotiwa rangi kwa kloridi ya chuma na pia kwa hewa, huku akiangalia rangi ikirudi. Rangi inayobadilika kulingana na hali ya redoksi ya mazingira yake ni kiashiria cha mazingira hayo.

Kwa hiyo sifa mbili zilikuwepo pamoja. Rangi ingeweza kutofautisha tishu moja na nyingine. Na rangi ingeweza kuwashwa na kuzimwa kwa mabadiliko ya hali ya uoksidishaji.

Tukitazama nyuma kwa mwanga wa yaliyofuata, sifa ya pili ndiyo mwanzo wa tiba ya kemikali. Ikiwa kiambato hufungamana na aina moja ya tishu lakini si nyingine, basi kiambato hicho kinaweza pia kufikia aina moja ya kiumbe lakini si nyingine. Ehrlich alieleza hitimisho hilo moja kwa moja: ikiwa kimelea kingeweza kutiwa rangi kwa uteuzi, utiaji huo rangi ungeweza kuashiria madhara mahususi kwa kimelea hicho. Kwa hiyo rangi ingeweza kutumiwa kama dawa inayolenga mvamizi badala ya mgonjwa.

Jaribio la kwanza kwa mgonjwa halikuwa la malaria. Katika 1890, pamoja na daktari wa akili Arthur Leppmann, Ehrlich aliripoti kwamba bluu ya methilini ilipunguza maumivu katika hali za neva na za baridi yabisi zilizohusisha misuli, viungo na kano. Wawili hao walijadili kama dawa hiyo ingeweza kuathiri ugonjwa wa akili na wakaamua kutoijaribu. Daktari wa Italia, Pietro Bodoni wa Genoa, aliendelea hata hivyo. Makala yake ya 1899 ina kichwa kuhusu athari ya kutuliza katika aina mbalimbali za saikosi: alieleza kutulia kwa wagonjwa kumi na wanne waliokuwa na fadhaa, na akaeleza kwamba madaktari wengine wa Genoa tayari walikuwa wakitumia rangi hiyo kwa kusudi hilo. Kutuliza si sawa na kuathiri ugonjwa, na tofauti hiyo hujitokeza tena na tena katika historia hii.

Kazi kuhusu malaria ilikuja katika 1891, pamoja na mtaalamu wa patholojia Paul Guttmann, katika hospitali ya Moabit mjini Berlin. Bluu ya methilini ilipewa wagonjwa wawili, na ripoti ikachapishwa katika Berliner klinische Wochenschrift ya 28 Septemba 1891. Katika kisa cha kwanza, mgonjwa alitumia 0.5 g ya rangi hiyo kwa mara moja jioni ya 29 Juni; shambulio lililotarajiwa halikujitokeza kikamilifu, na tatizo pekee lililorekodiwa baadaye lilikuwa maumivu madogo na shida ya kukojoa, pamoja na mkojo wa bluu. Mashambulio ya homa yalitoweka katika siku za kwanza, na vimelea vilikuwa vimeondoka kwenye damu kufikia siku ya nane, kama si mapema zaidi. Muhtasari wa waandishi wenyewe ulikuwa kwamba matarajio yao yalikuwa yametimizwa kikamilifu. Visa viwili bila kundi la kulinganisha si uthibitisho. Maelezo ya kina zaidi kuhusu bluu ya methilini na malaria, yakiwemo majaribio ya kisasa, yana ukurasa wake. Swali linalovutia hapa ni finyu zaidi: ni kiasi gani cha hoja ya Ehrlich kilichosimama baada ya kukabiliwa na kimelea.

Sehemu ambazo hoja ilithibitika na ambazo ilishindwa

Maelezo machache sana kuhusu utaratibu wa utendaji yalibaki kuwa halali, angalau si katika namna ambayo Ehrlich alipendekeza. Maelezo yaliyopangwa vizuri, ambamo katyoni tambarare yenye pete tatu huingia kati ya jozi za besi za DNA ya kimelea, hayathibitiki kwa Plasmodium. Bluu ya methilini hureduksiwa kwa urahisi sana na seli nyekundu ya damu iliyoambukizwa kiasi kwamba haifikii kimelea ikiwa katyoni tambarare hata kidogo, na maelezo ya kuingia kati ya jozi za besi yanayofaa kwa rangi za akridini hayafai kwa hii.

Kile kinachoungwa mkono na ushahidi kina utata zaidi. Bluu ya methilini huzuia kimeng'enya cha glutathioni reduktasi cha kimelea katika viwango vya ukolezi ambavyo mgonjwa anaweza kufikia. Huzuia ugeuzaji wa heme kuwa hemozoini, rangi isiyotenda kikemia ambayo kimelea hutengeneza ili kuepuka sumu inayotokana na mmeng'enyo wake wa hemoglobini. Hufanya hivyo kwa ufanisi unaokaribiana na wa klorokwini na kwa ufanisi mkubwa zaidi kuliko kwinini. Mzunguko wake wa redoksi pia huzalisha aina tendaji za oksijeni katika seli ambayo tayari inazizalisha. Ni ipi kati ya hizi iliyo utaratibu halisi wa utendaji, au kama zote huchangia, bado haijabainika.

Kuna utata mwingine, nao unapaswa kuongoza jinsi dai lolote la kihistoria kuhusu kiambato hiki linavyosomwa. Bluu ya methilini iliyouzwa katika kipindi hicho haikuwa dutu moja tu. Sampuli zilikuwa na Azure B, kiambato cha familia hiyo kilichoondolewa kundi moja la methili, na miyeyusho ya zamani ilikusanya kiasi kikubwa zaidi chake. Azure B ni rangi ya metakromatiki yenye malengo tofauti: hutia DNA yenye nyuzi mbili rangi ya bluu iliyokolea na RNA rangi ya kijani. Mchanganyiko wa rangi mbili zenye maeneo tofauti ya kwenda, katika uwiano ambao hakuna mtu aliurekodi, hauwezi kuunga mkono kauli iliyo wazi kuhusu kile kilichofanywa na bluu ya methilini iliyokuwa ndani yake.

Rangi yenyewe haikuwahi kuchukua nafasi ya kwinini. Mbinu ilifanikiwa zaidi. Mwanafunzi wa Ehrlich, Wilhelm Roehl, akifanya kazi kwa muungano wa kampuni za rangi na dawa wa IG Farben, aliendelea kusukuma matumizi ya viambato vitokanavyo na rangi kama dawa za magonjwa ya kitropiki na akatoa kifaa kilichokuwa kinakosekana: ndege aina ya kanari, aliyeambukizwa malaria ya ndege, kama njia ya kawaida ya kuchuja viambato vinavyoweza kuwa dawa. Kisha Werner Schulemann alibadilisha mnyororo wa pembeni, na chumvi ya fenothiaziniamu iliyotokana na mabadiliko hayo ikaponya maambukizi ya majaribio. Bado iliwafanya wagonjwa kuwa bluu.

Matokeo yaliyodumu hayakuwa rangi wala mfumo wa pete, bali mnyororo wa pembeni. Kuongeza kundi la dialkilaminoalkilamino kulibadilisha namna molekuli ilivyotenda, na kipande hicho kilibaki katika kila usanifu mpya uliofuata. Ukihifadhi kundi hilo na kubadilisha pete ya fenothiaziniamu kwa akridini, matokeo ni kwinakrina. Ukiweka kwinolini badala yake, matokeo ni klorokwini. Pamakwini, primakwini na amodiakwini, ambazo zote bado zimo katika orodha ya dawa za malaria, zina kundi hilo hilo. Kiambato kilichoshindwa kama tiba kilitoa kipande kilichofanikiwa.

Uhusiano na dawa za kuzuia saikosi unapitia pete badala ya dawa yenyewe. Kufafanua muundo wa bluu ya methilini ndiko kulikomfikisha Heinrich August Bernthsen kwenye kiini cha msingi cha fenothiazini katika 1883. Kiunzi hicho, kilichoongezwa makundi tofauti, ndicho wanakemia wa Rhône-Poulenc walikuwa wakikifanyia kazi katika miaka ya 1940 walipokuwa wakitafuta dawa za kuzuia histamini. Mojawapo ya viambato hivyo ilitengenezwa karibu na mwisho wa 1950 na kujaribiwa na daktari wa upasuaji Henri Laborit, ambaye aliona kwamba iliwaacha wagonjwa wakiwa watulivu na wasiojali. Matumizi yake ya kwanza katika tiba ya akili yaliyochapishwa, kwa mgonjwa mwenye mania, yalikuja Januari 1952. Dawa ya kwanza ya kuzuia saikosi si kizazi cha dawa ya Ehrlich ya malaria kwa kiwango kikubwa kama ilivyo jamaa wa mbali wa rangi aliyoanzia nayo.

Mazoea matatu yanayostahili kuhifadhiwa kutokana na tukio hili

1. "Dawa ya kwanza ya sintetiki iliyotumiwa katika tiba" hueleza kundi, na masharti ya dai hilo ni makubwa kuliko kauli yenyewe inavyodokeza. Kauli hiyo imekuwa ya kawaida; mapitio yanayonukuliwa sana ya Schirmer na wenzake katika Neurobiology of Aging yanaiita bluu ya methilini dawa ya kwanza kabisa ya sintetiki kamili iliyotumiwa katika tiba. Hidrati ya klorali ilianzishwa kama dawa ya kutuliza ya sintetiki katika 1869, zaidi ya miaka ishirini mapema. Makala ya 1891 yenyewe hutoa sehemu ya jibu, kwa sababu waandishi wake wanataja dawa za sintetiki za kupunguza homa ambazo tayari zilikuwa zimeshindwa dhidi ya malaria, zikiwemo kwinolini, antipirini na antifebrini. Dawa ya Ehrlich mwenyewe yenye arseniki kwa kaswende ilikuja baadaye zaidi. Toleo la dai linaloweza kutetewa linahusu mbinu badala ya nani alikuwa wa kwanza: bluu ya methilini ni miongoni mwa viambato vya mapema zaidi vya sintetiki vilivyochaguliwa kutenda dhidi ya kiumbe mahususi kwa msingi wa nadharia ya kikemia ya uteuzi.
2. Usambazaji wa kuchagua si manufaa ya kuchagua. Matokeo ya Ehrlich ya 1886 yalikuwa kwamba rangi huenda kwenye tishu za neva. Mahali kiambato kinapoenda na kile kinachofanya kinapofika ni vipimo viwili tofauti, na cha kwanza ni rahisi zaidi kufanya. Pengo hilo ndilo ambalo madai mengi kuhusu bluu ya methilini na ubongo yamejikita tangu wakati huo.
3. Usafi ni sehemu ya ushahidi, si ya masoko. Rekodi ya kihistoria ina utata kwa sababu hii hasa. Tofauti ndogo za muundo hubadilisha mahali kiambato hiki kinapoenda, ndiyo maana cheti cha uchanganuzi lazima kihusishwe na kundi mahususi la uzalishaji badala ya kutolewa kama kauli tu kwamba bidhaa imepimwa. Muuzaji anayedai kufuata monografia ya farmakopea huku akipima metali nzito pekee anadai zaidi ya kile kinachoungwa mkono na ripoti. Blupreme hupata bluu ya methilini kutoka kwa mtengenezaji wa dawa na hupima vigezo vyote vilivyowekwa na monografia: utambulisho, usafi, uchafu wa kikaboni, viyeyushi vilivyobaki, uchafu wa elementi, mabaki baada ya kuchomwa, mipaka ya vijidudu na endotoksini za bakteria. Ripoti huchapishwa pamoja na bidhaa, na ukurasa wa bluu ya methilini ya daraja la USP hueleza mipaka hiyo na kwa nini matokeo ya Azure B ndiyo ya kwanza kuangaliwa.

Mfuatano wa vyanzo wenye tarehe

Mfuatano wa hatua muhimu wenye tarehe, ukiwemo kemia ya rangi iliyotangulia Ehrlich na madaraja na vigezo vilivyokuja baada yake, umeelezwa kando katika historia ya bluu ya methilini, na utambulisho wa kiambato chenyewe umeelezwa katika bluu ya methilini ni nini.

Vielelezo vinavyounga mkono maelezo haya, vilivyochapishwa tena katika mapitio ya 2012 ya Krafts, Hempelmann na Skórska-Stania, havina uzito sawa, na mfano mmoja unaonyesha kwa nini. Kielelezo cha 1891 ni rekodi ya msingi ya jaribio; picha ya mtu ya 1910 iliyo pembeni yake huonyesha wakati wa sifa yake na hakuna kingine. Kurasa kutoka daftari la Andersag la 1934 ni ushahidi wa moja kwa moja wa kubadilisha kundi kwa kwinolini, ulioandikwa kwa mkono wa mwanakemia mwenyewe.

Muhtasari wa uaminifu wa majaribio ya rangi ya Ehrlich ni kwamba alielewa uteuzi na alitambua lengo, lakini alikosea utaratibu wa utendaji. Bluu ya methilini kweli hujikusanya katika tishu za neva na kweli hudhuru kimelea cha malaria. Haifanyi jambo la pili kwa sababu ya la kwanza, na sababu ya kikemia aliyotoa kwa yote mawili haikuwa sahihi. Alichothibitisha bila shaka kilikuwa cha kudumu zaidi kuliko utaratibu sahihi wa utendaji: kiambato kinaweza kuchaguliwa badala ya kupatikana kwa bahati, na kuchaguliwa kwa msingi wa ushahidi uliokusanywa kabla ya mtu yeyote kumpa mgonjwa.