Manufaa ya bluu ya methilini kwa moyo: ushahidi wa tishu, wanyama, na kliniki

Msomaji anakutana na kauli mbili katika wiki moja. Moja inasema kwamba bluu ya methilini huboresha upumuaji wa mitokondria katika mioyo ya panya wenye kisukari. Nyingine inasema kwamba hutumiwa hospitalini katika kipindi kinachohusiana na upasuaji wa moyo. Hitimisho linaloweza kujitokeza kwa urahisi ni kwamba bluu ya methilini ina manufaa kwa moyo katika kushindwa kwa moyo au kuulinda moyo kwa ujumla.

Hitimisho hilo linachanganya dhana tatu tofauti. Ya kwanza ni athari ya kibayokemia ndani ya mitokondria zilizotengwa. Ya pili ni mabadiliko ya kemia ya tishu nje ya mwili. Ya tatu ni matokeo ya kliniki kwa mgonjwa, kama dalili chache, ziara chache hospitalini, au kuishi kwa muda mrefu zaidi. Kila moja ina kanuni yake ya utendaji. Matokeo katika ngazi moja hayahamii moja kwa moja kwenye ngazi inayofuata.

Makala hii hutenganisha ngazi hizo. Inapitia utafiti wa mitokondria za moyo, utafiti wa tishu za moyo na mishipa ya binadamu, utafiti wa wanyama walio hai, na mazingira tofauti ya hospitalini ambako bluu ya methilini huathiri mzunguko wa damu.

Jedwali la ushahidi kuhusu moyo

Jedwali hili ndilo ramani kuu ya mada hii. Linatenganisha maandalizi ya tishu zilizotengwa, wanyama walio hai, na mazingira ya kliniki kwa sababu yanajibu maswali tofauti.

Ngazi ya ushahidi	Kilichojaribiwa	Kilichobadilika	Kile ambacho hakithibitishwi
Mitokondria zilizotengwa za moyo, kutoka kwa panya wenye kisukari na wenye afya	Bluu ya methilini ya 0.1 micromolar iliyoongezwa kwa muda mfupi kwenye mitokondria zilizopewa substrati za kompleksi I au kompleksi II	Matumizi ya oksijeni yaliongezeka kwa aina zote mbili za substrati. Utoaji wa peroksidi ya hidrojeni uliongezeka kwa substrati za kompleksi I na kupungua kwa suksinati, substrati ya kompleksi II. Uhifadhi wa kalsiamu haukubadilika.	Haionyeshi kuboreka kwa usukumaji wa damu, dalili, au muda wa kuishi kwa mgonjwa aliye hai. Maandalizi haya hayana mtiririko wa damu katika mishipa ya moyo, udhibiti wa shinikizo la damu, figo, neva, wala mwingiliano wa dawa.
Moyo wa panya aliye hai mwenye kisukari, utoaji wa dozi kwa muda mrefu	Bluu ya methilini ya 10 mg kwa kg kwa siku pamoja na ekokardiografia, uchunguzi wa mienendo ya damu, upimaji wa upumuaji, na uchambuzi wa protini	Uoksidishaji wa NADH uliongezeka, NAD iliongezeka, shughuli ya sirtuin 3 iliongezeka, na uongezaji wa vikundi vya asetili kwenye lisini ulipungua katika maeneo 83 kwenye protini 34 za mitokondria. Uoksidishaji wa asidi za mafuta ulibadilika na utendaji wa moyo uliboreka kwa wanyama wenye kisukari. Kasoro yenyewe ya kompleksi I iliyohusiana na kisukari haikurekebishwa.	Haithibitishi kwamba bluu ya methilini ni tiba ya kushindwa kwa moyo kwa binadamu. Tofauti za spishi, mfano wa kisukari, dozi, na vipimo vya matokeo vya uwakilishi huzuia kuhamisha matokeo moja kwa moja kwa binadamu wenye kushindwa kwa moyo.
Mafuta ya moyo na mishipa ya binadamu, nje ya mwili	Mafuta ya juu ya moyo na yanayozunguka mishipa kutoka kwa wagonjwa 25 wenye kushindwa kwa moyo waliokuwa wakifanyiwa upasuaji wa moyo, yaliyohifadhiwa katika hali zilizodhibitiwa pamoja na bluu ya methilini ya 0.1 micromolar kwa saa 24	Aina zote mbili za kimeng'enya cha monoamine oxidase zilikuwepo, hasa MAO-A. Bluu ya methilini ilipunguza uzalishaji wa MAO na spishi tendaji za oksijeni. Serotonini iliyoongezwa iliongeza peroksidi ya hidrojeni kupitia MAO-A, na bluu ya methilini ilipunguza kwa kiasi ongezeko hilo.	Tishu zilizo nje ya mwili si jaribio la matibabu. Haionyeshi kwamba kutumia bluu ya methilini huboresha utendaji wa ventrikali au matokeo ya kliniki.
Mbwa walio hai na macho wakati wa mazoezi	Dozi ya awali ikifuatiwa na uingizaji endelevu wa bluu mpya ya methilini wakati wa mazoezi kwenye mashine ya kukimbilia, ikilinganishwa na myeyusho wa chumvi	Uwiano wa laktati kwa piruvati katika damu ya ateri ulipungua, ukionyesha mabadiliko ya redoksi, huku kiasi cha damu kinachosukumwa na moyo kwa dakika, kasi ya mapigo ya moyo, uwezo wa moyo kusinyaa, shinikizo la damu katika ateri, na miitikio ya katekolamini wakati wa mazoezi vikibaki bila kubadilika.	Haiungi mkono kuboreka kwa uwezo wa kufanya mazoezi au utendaji wa moyo kutokana na mabadiliko ya redoksi. Mbwa hao hawakuwa na kushindwa kwa moyo kulikothibitishwa kliniki.
Mazingira ya mienendo ya damu hospitalini	Bluu ya methilini kupitia mshipa wa damu kwa vasoplejia baada ya upasuaji wa moyo, huduma ya ziada kwa mshtuko wa sepsisi, na matibabu yaliyoidhinishwa ya methemoglobinemia iliyopatikana	Wastani wa shinikizo la damu katika ateri na ukinzani wa mishipa vinaweza kuongezeka, na hitaji la dawa za kuongeza shinikizo la damu linaweza kupungua katika baadhi ya hali za mshtuko unaotokana na upanuzi wa mishipa. Methemoglobini hupungua katika methemoglobinemia, na uwezo wa kubeba oksijeni hurejea.	Usaidizi wa muda mfupi kupitia mshipa wa damu kwa shinikizo au ubebaji wa oksijeni si ushahidi wa matibabu ya muda mrefu ya kumeza kwa ugonjwa wa mishipa ya moyo, aterosklerosisi, au kushindwa kwa moyo. Njia ya utoaji, dozi, muda, na ugonjwa vinatofautiana.

Soma kwanza safu ya mwisho. Safu hiyo ina marekebisho ya namna ya kufikiri ambayo maelezo mengi kuhusu madai ya bluu ya methilini kwa moyo huacha.

Mitokondria zilizotengwa za moyo zinaonyesha nini

Utafiti wa moyo wenye kisukari ulijaribu mitokondria zilizotolewa kutoka kwa panya wenye afya na panya wenye kisukari kilichosababishwa na streptozotocin. Upimaji wa upumuaji wenye azimio la juu ulipima matumizi ya oksijeni. Vipimo vya floresensi vilipima peroksidi ya hidrojeni na ushughulikiaji wa kalsiamu.

Jambo lisilotarajiwa lenye manufaa ni utegemezi wa substrati. Kwa glutamati pamoja na malati, ambazo huingiza elektroni kwenye kompleksi I, bluu ya methilini iliongeza upumuaji lakini pia iliongeza utoaji wa peroksidi ya hidrojeni. Kwa suksinati, ambayo huingiza elektroni kwenye kompleksi II, iliongeza upumuaji na kupunguza peroksidi ya hidrojeni. Kwa hiyo, kuitaja kama kioksidishaji-kinga hakuelezi tabia yake yote. Kuongezeka au kupungua kwa spishi tendaji za oksijeni kunategemea njia ya upumuaji inayofanya kazi na hali ya redoksi ya koenzimu Q.

Utafiti mwingine unaohusiana, wa panya wenye kisukari, unaeleza utaratibu huo kwa undani zaidi. Bluu ya methilini hufanya kazi kama kibebaji mbadala cha elektroni. Husaidia kuoksidisha NADH kuwa NAD, jambo linaloongeza shughuli ya sirtuin 3, kimeng'enya cha mitokondria kinachoondoa vikundi vya asetili. Kimeng'enya hicho huondoa vikundi vya asetili kutoka kwenye mabaki ya lisini katika protini za mitokondria. Uchambuzi wa protini uligundua kupungua kwa uongezaji wa vikundi vya asetili katika protini zinazohusika na usafirishaji na uoksidishaji wa asidi za mafuta, mzunguko wa asidi trikaboksili, usafirishaji wa elektroni, umetaboli wa asidi amino, na usafirishaji wa dutu. Utendaji wa moyo uliboreka kwa panya wenye kisukari waliopewa matibabu, ingawa kasoro ya msingi ya kompleksi I ilibaki.

Fikiria hili kama kuelekeza elektroni kupitia njia nyingine badala ya kuondoa tu radikali huru. Mwongozo wa usafirishaji wa elektroni katika mitokondria unaweka wazo hili la kubadili njia katika mnyororo mpana zaidi. Bado ni maelezo katika ngazi ya tishu, si agizo la matibabu.

Tishu za moyo wa binadamu zinaongeza nini, na haziwezi kuongeza nini

Utafiti wa binadamu unakaribia wagonjwa kwa hatua moja bila kuwa jaribio la matibabu. Madaktari wa upasuaji walikusanya mafuta ya epikadi, yanayokaa moja kwa moja juu ya moyo, na mafuta yanayozunguka mishipa, kutoka kwa wagonjwa wenye kushindwa kwa moyo. Maabara, sampuli zilihifadhiwa katika hali zilizodhibitiwa pamoja na mkusanyiko mdogo wa bluu ya methilini kwa siku moja.

Tishu zote mbili zilizalisha vimeng'enya vya monoamine oxidase, hasa aina ya MAO-A. Vimeng'enya hivi vinaweza kuzalisha spishi tendaji za oksijeni katika eneo hilo. Bluu ya methilini ilipunguza uzalishaji wa MAO na viashiria vya mkazo wa kioksidishaji. Watafiti walipoongeza serotonini, substrati ya MAO-A, peroksidi ya hidrojeni iliongezeka. Bluu ya methilini ilipunguza kwa kiasi ongezeko hilo.

Hili ni muhimu kwa sababu mafuta yanayozunguka moyo na mishipa sasa yanaonekana kuwa chanzo hai cha ishara za uchochezi na uoksidishaji katika magonjwa ya moyo na umetaboli, si kifungashio kisichofanya kazi. Utafiti huu unaonyesha eneo ambalo athari inayowezekana ya bluu ya methilini inaweza kutokea katika tishu halisi za binadamu.

Mpaka huo bado upo. Sampuli ishirini na tano za upasuaji, zilizotibiwa nje ya mwili kwa saa 24, haziwezi kuonyesha kwamba bluu ya methilini iliyomezwa hufikia eneo hilo kwa mkusanyiko wenye athari, hubaki humo kwa usalama, hubadilisha utendaji wa moyo, au hubadilisha matokeo. Kwa kanuni za jumla zinazoeleza mpaka huo, angalia jinsi ya kusoma utafiti wa bluu ya methilini.

Utafiti wa mazoezi kwa wanyama walio hai unaonyesha nini

Utafiti wa mbwa una thamani hasa kwa sababu haukuonyesha athari iliyotarajiwa. Mbwa waliokuwa macho walikimbia kwenye mashine ya kukimbilia katika viwango viwili vya juhudi. Kundi moja lilipewa myeyusho wa chumvi. Kundi jingine lilipewa dozi ya awali ya bluu ya methilini pamoja na uingizaji endelevu. Kundi la tatu lilipewa bluu ya methilini bila kufanya mazoezi.

Bluu ya methilini ilipunguza uwiano wa laktati kwa piruvati katika damu ya ateri, kiashiria kinachohusiana na uwiano wa NADH kwa NAD. Kiasi cha damu kinachosukumwa na moyo kwa dakika wakati wa kupumzika, kasi ya mapigo ya moyo, shinikizo, na vipimo vya uwezo wa moyo kusinyaa vilibadilika kidogo. Wakati wa mazoezi, kiasi cha damu kinachosukumwa na moyo kwa dakika kiliongezeka mara mbili na matumizi ya oksijeni ya mwili mzima yaliongezeka mara tatu hadi nne katika kundi la myeyusho wa chumvi na kundi la bluu ya methilini. Uhusiano kati ya kiasi cha damu kinachosukumwa na moyo kwa dakika na matumizi ya oksijeni haukubadilishwa na bluu ya methilini.

Kwa upande wa dhana, redoksi ilibadilika lakini usukumaji wa damu haukubadilika. Mabadiliko ya kibayokemia si lazima yabadilishe mwitikio wa pamoja wa mwili, kama kiasi cha damu kinachosukumwa na moyo kwa dakika wakati wa mazoezi. Utenganisho huo unahusiana moja kwa moja na madai kwamba vipimo bora vya mitokondria lazima vimaanishe moyo wenye nguvu zaidi wakati wa shughuli.

Matumizi hospitalini ni dhana tofauti na matibabu ya muda mrefu

Hospitali hutumia bluu ya methilini kupitia mshipa wa damu katika mazingira matatu yanayoonekana kuhusiana na moyo lakini yanachunguza maswali tofauti.

Kwanza, vasoplejia baada ya upasuaji wa moyo inamaanisha kupotea sana kwa mkazo wa mishipa licha ya moyo kusukuma damu vya kutosha. Majaribio kwa kawaida yalitumia takriban 1.5 hadi 2 mg kwa kg kupitia mshipa wa damu kwa uingizaji mmoja. Matokeo yaliyorudiwa ni kuongezeka kwa wastani wa shinikizo na ukinzani wa mishipa, pamoja na kupungua kwa hitaji la dawa za kuongeza shinikizo la damu, bila ongezeko la kudumu katika kiasi cha damu kinachosukumwa na moyo kwa dakika. Mapitio ya kina ya majaribio yako katika ukurasa wa ushahidi kuhusu vasoplejia na mshtuko wa sepsisi.

Pili, huduma ya ziada kwa mshtuko wa sepsisi hutumia mipango mbalimbali ya utoaji kupitia mshipa wa damu, ikiwemo mpango wa 2023 wa 100 mg zilizoingizwa kwa saa sita kila siku kwa dozi tatu. Muda wa kati hadi kusitisha dawa za kuongeza shinikizo la damu ulipungua kutoka saa 94 hadi 69, huku vifo na muda wa kutumia mashine ya kusaidia kupumua vikiwa sawa. Uchambuzi wa baadaye uliounganisha tafiti unaashiria uwezekano wa kupungua kwa vifo vya muda mfupi, lakini unaainisha uhakika wa ushahidi kuwa mdogo na unaotegemea sana uteuzi wa majaribio. Dai lenye msingi imara zaidi ni kupunguza hitaji la dawa za kuongeza shinikizo la damu, si ongezeko lililothibitishwa la kuishi.

Tatu, methemoglobinemia iliyopatikana ndiyo matumizi yaliyoidhinishwa kupitia mshipa wa damu, kwa kawaida 1 mg kwa kg kupitia mshipa wa damu pamoja na dozi moja ya kurudia ikihitajika. Hapa, bluu ya methilini hurejesha utendaji wa hemoglobini na uwasilishaji wa oksijeni. Dalili za kifua huboreka kwa sababu ubebaji wa oksijeni huboreka, si kwa sababu bluu ya methilini hubadilisha muundo wa moyo.

Hakuna mojawapo ya mazingira haya inayojaribu bluu ya methilini ya kumeza kila siku kwa kushindwa kwa moyo kwa muda mrefu, ugonjwa wa mishipa ya moyo, au kinga. Miongozo ya sasa ya huduma kwa kushindwa kwa moyo na ugonjwa wa mishipa ya moyo haiiorodheshi kama tiba inayopendekezwa ya muda mrefu. Ushahidi kuhusu shinikizo la damu unaweka tofauti hiyo hiyo ya njia ya utoaji na mazingira kwa mkazo wa mishipa: mwitikio wa shinikizo kwa utoaji kupitia mshipa wa damu wakati wa mshtuko hautabiri mwitikio wa kipimo cha shinikizo nyumbani baada ya kutumia bidhaa ya kumeza.

Muhtasari wowote wa baadaye wa madai kuhusu magonjwa ya muda mrefu utahitaji data za majaribio yenye ugawaji wa nasibu kuhusu dalili, utendaji, kulazwa hospitalini, na usalama kwa mpango halisi wa kumeza, si kipimo kingine cha mitokondria.

Maswali ya usalama ambayo wasomaji wenye matatizo ya moyo wanapaswa kufafanua kwanza

Wagonjwa wa moyo mara nyingi hutumia dawa kadhaa zinazoweza kuingiliana. Ukaguzi wa mambo matatu ya usalama unapaswa kutangulia matumaini yoyote kuhusu utaratibu wa utendaji.

Kwanza, bluu ya methilini ni kizuizi chenye nguvu cha monoamine oxidase. Lebo ya dawa ya kuingiza kupitia mshipa wa damu ina onyo lililowekwa ndani ya kisanduku kuhusu sindromu ya serotonini inapochanganywa na SSRIs, SNRIs, vizuizi vya MAO, na opioidi kadhaa. Dalili ni pamoja na fadhaa, kuchanganyikiwa, homa, kutokwa jasho, kasi ya mapigo ya moyo au shinikizo lisilo thabiti, kutetemeka, kukakamaa, na klonasi. Wagonjwa wa moyo wanapaswa kupeleka orodha kamili ya dawa kwa mtaalamu wa huduma za afya au mfamasia, na hawapaswi kuacha dawa za mfadhaiko au za maumivu wenyewe.

Pili, upungufu wa glucose-6-phosphate dehydrogenase ni sababu ya kutotumia dawa hii kwa sababu bluu ya methilini inaweza kusababisha uharibifu mkubwa wa chembe nyekundu za damu. Usomaji wa kawaida wa kipima oksijeni cha mpigo hauwezi kuondoa uwezekano wa hatari hii. Bluu ya methilini pia inaweza kuvuruga usomaji wa kipima oksijeni na baadhi ya vifaa vya ufuatiliaji wa ganzi, jambo ambalo ni mojawapo ya sababu za kufuatilia matumizi yake hospitalini.

Tatu, hoja zinazotegemea njia za kibayokemia si mwongozo wa dozi. Nitrati hufanya kazi kupitia oksidi ya nitriki na GMP ya mzunguko. Bluu ya methilini inaweza kupunguza kulegea kwa mishipa kunakosababishwa na oksidi ya nitriki katika majaribio, lakini hilo halionyeshi kwamba inaweza kupinga athari ya nitrati kwa usalama au kuchukua nafasi ya dawa ya moyo iliyoandikwa na daktari. Athari za shinikizo la damu zilizoripotiwa kwa bluu ya methilini kupitia mshipa wa damu ni pamoja na shinikizo la juu na la chini, pamoja na mapigo ya moyo ya kasi na yasiyo ya kawaida, kwa hiyo ufuatiliaji ni muhimu.

Kanuni ya vitendo ni rahisi. Matokeo ya tishu na wanyama ni sababu za kufanya majaribio ya uangalifu, si sababu za kujitibu tatizo la moyo. Mtu yeyote mwenye kushindwa kwa moyo, ugonjwa wa mishipa ya moyo, mapigo yasiyo ya kawaida, au kifaa cha moyo anapaswa kujadili matumizi au mfiduo wowote wa bluu ya methilini na timu ya wataalamu wa moyo, huku bidhaa, mkusanyiko, kiasi, njia ya utoaji, muda, na dalili zikiwa zimerekodiwa.