Metylenblått vid methemoglobinemi: varför det används på sjukhus

En patient kommer in med skiffergrå läppar, andas snabbt och svarar långsamt. Monitorn visar en syremättnad på 85 procent. Sjuksköterskan ökar syrgastillförseln. Värdet förändras inte. Ett blodprov tas och blodet är chokladbrunt, och det förblir brunt när det utsätts för luft. Det förloppet är den klassiska upptakten till behandling av methemoglobinemi med metylenblått, och det visar varför tillståndet förbryllar både anhöriga och apparater.

Problemet sitter inte i lungorna. Det sitter i järnet inuti hemoglobinet.

Två tillstånd hos samma järnatom

Varje hemoglobinmolekyl innehåller tvåvärt järn, skrivet Fe2+. I det tillståndet binder det syre i lungorna och släpper det i vävnaderna. Oxiderande kemikalier kan ta ytterligare en elektron från järnet och omvandla det till trevärt järn, Fe3+. Pigmentet som bildas är methemoglobin. Trevärt järn kan inte binda syre, och vad värre är får det de återstående tvåvärda bindningsställena i samma molekyl att hålla fast sitt syre hårdare, så att mindre syre släpps där det behövs.

I friskt blod hålls methemoglobin under ungefär 1 procent eftersom ett reparationsenzym arbetar hela tiden. Den huvudsakliga reparationsvägen använder NADH och cytokrom b5-reduktas och drivs av den normala glykolysen i den röda blodkroppen. En reservväg använder NADPH, men under normala förhållanden bidrar den endast lite. Symtomen följer ungefär procentandelen, även om anemi eller hjärt- och lungsjukdom kan göra ett lägre värde farligt. Värden kring 10 till 20 procent kan orsaka synlig cyanos och trötthet. Värden över 30 procent ger ofta huvudvärk, andnöd och förvirring. Värden kring 70 procent är ofta dödliga. Siffrorna är ungefärliga intervall, inte garantier, eftersom det viktiga är syretillförseln till vävnaderna, inte enbart laboratorievärdet.

Vanliga utlösande orsaker till förvärvad methemoglobinemi är dapson, nitriter och nitrater, anilinföreningar och lokalbedövningsmedel som bensokain och prilokain. Medfödda enzymbrister förekommer men är sällsynta. De flesta sjukhusfall är förvärvade, vilket innebär att det första behandlingssteget alltid är att stoppa exponeringen.

Elektronskytteln som sjukhusen använder

Metylenblått tillför inte syre. Det möjliggör elektrontransport. Inuti den röda blodkroppen reducerar ett enzym det blå färgämnet till dess färglösa form, leukometylenblått, med hjälp av NADPH. Den färglösa formen överför sedan elektroner till trevärt järn utan enzymmedverkan, återställer hemoglobinet till formen med tvåvärt järn och återgår till den blå formen. Färgämnet cirkulerar mellan formerna. Själva överföringen beskrivs i genomgången av hur metylenblått flyttar elektroner mellan donatorer och acceptorer, och den färglösa reducerade formen förklaras i jämförelsen mellan metylenblått och leukometylenblått.

Den här mekanismen förklarar två begränsningar som förvånar den som inte känner till behandlingen. För det första behöver elektrontransporten NADPH, och NADPH i röda blodkroppar är beroende av glukos-6-fosfatdehydrogenas, G6PD. Vid G6PD-brist kan färgämnet misslyckas med att omvandlas till sin aktiva form samtidigt som det självt tillför oxidativ belastning. Därför anges G6PD-brist som en kontraindikation i produktinformationen för sjukhusbruk. För det andra är metylenblått självt ett oxiderande ämne vid höga sammanlagda doser. Över ungefär 7 mg per kg totalt, eller ibland vid lägre mängder efter upprepad dosering, kan det höja methemoglobinet och förstöra röda blodkroppar i stället för att reparera dem. Mer färgämne innebär inte mer hjälp. Dosintervallet är avsiktligt snävt.

Varför det uppenbara testet är missvisande

Anhöriga söker ofta efter ett metylenblåttest som de kan göra hemma. Något sådant test finns inte. Uttrycket syftar vanligen på den diagnostiska utredningen vid misstänkt methemoglobinemi, och den utredningen hör hemma på ett laboratorium.

Vanliga pulsoximetrar avläser bara två ljusvåglängder. När methemoglobinet stiger närmar sig absorptionen vid de båda våglängderna varandra, och den visade syremättnaden dras mot ungefär 85 procent oavsett det verkliga tillståndet. Extra syrgas korrigerar inte värdet eftersom sensorn inte mäter det som är fel. Det arteriella syretrycket, PaO2, kan samtidigt se normalt ut eftersom det mäter syre som är löst i plasma snarare än syre som transporteras av hemoglobin. En blodgasanalysator som beräknar syremättnaden utifrån PaO2 kan därför rapportera ett lugnande värde trots att patienten fortfarande är cyanotisk. Skillnaden mellan fingerproben och det beräknade arteriella värdet, ofta mer än 5 procentenheter, kallas mättnadsgap och är en ledtråd, inte en diagnos.

För att bekräfta diagnosen krävs CO-oximetri med flera våglängder på ett blodprov, vilket mäter methemoglobin direkt. Chokladbrunt blod som inte blir ljusare vid syresättning pekar åt samma håll. Alla behandlingsbeslut vid methemoglobinemi utgår från den mätningen tillsammans med symtomen, aldrig enbart från en pulsoximeter.

Hur övervakad behandling beskrivs i produktinformationen

Det här avsnittet beskriver en receptbelagd injektion som ges av vårdpersonal. Det är inte en vägledning för användning via munnen, och inga av dessa uppgifter kan överföras till droppar eller kapslar som säljs för konsumentbruk.

Den aktuella produktinformationen för metylenblått för injektion anger behandling av förvärvad methemoglobinemi hos vuxna och barn som 1 mg per kg, givet intravenöst under 5 till 30 minuter. Med standardprodukten på 5 mg per mL motsvarar det 0.2 mL per kg. Om methemoglobinet fortfarande ligger över 30 procent eller symtomen kvarstår efter en timme kan en andra dos på 1 mg per kg ges. Om två doser inte löser problemet hänvisar produktinformationen vårdpersonalen till alternativ behandling i stället för en tredje dos.

Detaljerna kring administreringen spelar roll. Infarten måste vara en fungerande intravenös infart; injektionen får aldrig ges subkutant. Lösningen kan spädas i 50 mL glukoslösning på 5 procent för att minska lokal smärta, särskilt hos barn, och ska användas snarast. Den får inte spädas i natriumkloridlösningar eftersom klorid minskar färgämnets löslighet. Oanvända mängder kasseras och lösningen inspekteras före användning.

Tre varningar präglar varje beslut på sjukhuset. Den särskilt framhävda varningen gäller serotonergt syndrom, som kan vara dödligt när metylenblått kombineras med serotonerga läkemedel, däribland SSRI, SNRI, MAO-hämmare, vissa opioider och dextrometorfan. Patienter instrueras att inte ta sådana läkemedel under 72 timmar efter den sista dosen, och när kombinationen inte kan undvikas föreskriver produktinformationen lägsta möjliga dos med noggrann övervakning. Serotoninrelaterade interaktioner behandlas i läkemedelsinteraktioner med metylenblått och serotonergt syndrom. Hemolys är den andra varningen: nedbrytning av röda blodkroppar med Heinz-kroppar, stigande indirekt bilirubin, sjunkande haptoglobin och anemi som kan uppträda efter ett dygn eller senare och kan kräva transfusion. Den tredje är utebliven effekt eller återstegring, vilket ses vid exponering för dapson eller ämnen av anilintyp och vid G6PD-brist, där produktinformationen återigen hänvisar till alternativ behandling. Nedsatt njurfunktion utesluter inte användning, men måttlig till svår nedsättning begränsar behandlingen till en enda dos på 1 mg per kg. Biverkningar i det vuxenunderlag som redovisas i produktinformationen omfattade huvudvärk, illamående, diarré, låga kalium- och magnesiumvärden, muskelryckningar och krampanfallsliknande händelser, med en allvarlig krampanfallsliknande händelse bland 31 patienter. Färgämnet ger också falskt låga pulsoximetervärden efter infusionen, så vårdpersonalen följer i stället CO-oximetri och symtom.

Understödjande vård ges parallellt: syrgas med högt flöde, stöd för luftvägar och cirkulation, korrigering av glukosvärden och observation. Lindriga fall utan symtom kan gå över när den utlösande faktorn avlägsnas. Ofta angivna gränser innebär behandling av patienter med symtom från ungefär 20 procent, eller från 10 till 20 procent när syretillförseln redan är nedsatt, och att behandling övervägs hos patienter utan symtom från ungefär 30 procent. Svåra symtom behandlas utan att invänta laboratorievärdet. Askorbinsyra, utbytestransfusion och hyperbar syrgas är alternativ för att häva tillståndet när metylenblått inte kan användas eller inte fungerar, men askorbinsyra verkar mycket långsammare. Renhetsdokumentation för en injektionsprodukt är en separat tillverkningsfråga, som förklaras i hur man läser ett analyscertifikat för metylenblått.

Bensokain och frågan om gel vid tandsprickning

En stor del av konsumenternas sökningar kommer från föräldrar som har använt en munhålegel eller sprej med bensokain och sedan ser blå läppar eller ett lågt pulsoximetervärde. Tre steg måste hållas åtskilda.

Misstänkt exponering är det steg som sker hemma. Bensokain är en känd oxiderande utlösande faktor, och tillsynsmyndigheter har varnat för att receptfria bensokainprodukter för munhålan inte ska användas vid tandsprickning eller hos barn under 2 år, eftersom bensokainrelaterad methemoglobinemi kan vara allvarlig och nyttan vid smärta från tandsprickning är liten. Sluta använda produkten, anteckna tidpunkt och mängd, notera symtom som ovanlig blekhet, grå eller blå färg på läppar och nagelbäddar, andnöd, ovanlig sömnighet eller svårigheter att äta, och sök akut vård utan dröjsmål. Ge inte metylenblått hemma i någon form. Det finns ingen dos för hemmabruk och inget hemmatest som utesluter tillståndet.

Diagnosen är det steg som sker på sjukhuset. Vårdpersonalen bekräftar den med CO-oximetri, går igenom all exponering för oxiderande ämnen, inklusive dapson, nitriter och anilinföreningar, och bedömer symtom och syretillförsel snarare än ett enskilt värde isolerat.

Övervakad behandling är det steg på vårdavdelningen som beskrivs ovan. Om bensokain var den utlösande faktorn ändrar det inte doseringstabellen. Den aktuella produktinformationen för injektionen nämner inte bensokain specifikt; ett bensokainrelaterat fall räknas som förvärvad methemoglobinemi och hanteras enligt samma övervakade protokoll, inklusive kontroller av G6PD, njurfunktion och serotonerga läkemedel.

När metylenblått inte är svaret

Det är inte svaret vid känd G6PD-brist. Det är inte svaret när två doser enligt produktinformationen inte har fungerat eller när methemoglobinemin återkommer, vilket tyder på fortsatt upptag av läkemedel som dapson. Det är inte svaret som förebyggande åtgärd, som en tillskottsrutin eller som huskur efter kemikalieexponering. Höga doser eller upprepad användning kan förvärra just det värde som behandlingen ska sänka, och hemolys kan visa sig ett dygn senare när patienten redan är hemma. Den fördröjda risken är ett skäl till att sjukhusen håller patienten under observation i stället för att skriva ut snabbt.

Den uppriktiga sammanfattningen är kort. Methemoglobinemi innebär att järnet är oxiderat och inte kan transportera syre. Metylenblått är en elektronskyttel som gör det möjligt för röda blodkroppar att reducera järnet, förutsatt att cellen kan bilda NADPH och att doseringen hålls inom den snäva behandling som produktinformationen anger. Diagnosen kräver CO-oximetri eftersom enklare mätare är missvisande. Allt annat, från glukoslösningen för spädning till uppgifter om serotonerga läkemedel och bensokaintuben i medicinskåpet, är detaljer som stödjer denna enda elektrontransport.