Metylenblått och diabetes: glukostransport och djurforskning förklarade

Frågan bakom hajpen

Den slutsatsen känns logisk, men bygger på en felaktig tankemodell. Den behandlar tre olika begrepp som om de vore ett och samma: glukos som kommer in i en enskild cell i en odlingsskål, ämnesomsättning inuti en mitokondrie i hjärtat och glukoskontroll hos en hel människa. Var och en har sina egna mätmetoder och begränsningar. Den här artikeln skiljer dem åt.

Det korta svaret: metylenblått aktiverar faktiskt glukostransport i en välstuderad cellinje, och det förändrar mitokondriell kemi och vissa hjärtmått hos råttor med diabetes. Men i den längsta råttstudien förändrades varken fasteglukos eller glykerat hemoglobin, och ingen publicerad evidens från människor visar att systemiskt metylenblått förbättrar blodsocker, HbA1c eller insulin vid diabetes.

Celler: snabbare glukosupptag via transportörer som redan finns i membranet

Forskarna använde L929-fibroblaster, en cellinje vars glukosupptag är beroende av en enda transportör, GLUT1. När bara en transportör finns måste varje förändring i upptaget komma från den transportören.

När forskargruppen exponerade dessa celler för metylenblått ökade upptaget av spårämne inom 10 minuter och på ett dosberoende sätt. Det nådde ungefär 800 procent av utgångsnivån vid 50 micromolar under 45 minuter. Den kinetiska detaljen är viktig: den maximala hastigheten (Vmax) ökade medan affiniteten (Km) och mängden GLUT1-protein förblev oförändrade. Samma antal dörrar släppte igenom mer glukos per minut. Färgämnet aktiverade transportörer som redan fanns i membranet i stället för att tillföra nya.

Kontrollförsöken gör bilden tydligare. Den reducerade, färglösa formen hade ingen effekt. Ett extracellulärt oxidationsmedel som hindrade färgämnet från att ta sig in blockerade både färgning och stimulering. Hämmare av signalvägarna för AMP-kinas och PI-kinas förändrade ingenting, vilket talar emot att dessa två välkända signalvägar ligger bakom effekten.

Den första hypotesen var redoxcykling: färgämnet transporterar elektroner, utsätter cellen för mild stress och stressade celler öppnar sina glukosportar. En uppföljande studie prövade den idén. Forskarna använde metyl-beta-cyklodextrin, en ringformad molekyl som fångar metylenblått i ett inklusionskomplex (associationskonstant nära 310 M-1). Det bundna färgämnet varken färgade cellerna eller stimulerade upptaget, och när färgämnet tvättades bort försvann effekten i nära samband med detta. Deras slutsats gick emot redoxförklaringen: aktiveringen beror sannolikt på en direkt interaktion mellan färgämnet och något protein i GLUT1:s aktiveringsväg, inte på generell oxidativ stress.

Verkningsprincipen är avgränsad. Metylenblått kan akut och reversibelt aktivera GLUT1-medierat upptag i L929-celler genom att ta sig in i cellen och interagera på proteinnivå. Det säger ingenting om insulin, bukspottkörteln eller blodsocker hos ett levande djur. För bakgrund om färgämnet som elektronbärare, se hur metylenblått fungerar som elektronbärare. För riktlinjer om hur cellstudier bör läsas, se hur man läser forskning om metylenblått.

Råttor med diabetes: förändrade hjärtan, oförändrat blodsocker

Djurforskningen övergår till ett annat begrepp: hjärtat vid diabetes. Båda råttstudierna använde streptozotocin, ett toxin som förstör insulinproducerande betaceller och skapar ett tillstånd som liknar typ 1-diabetes. Läsare som söker information om metylenblått och typ 2-diabetes bör notera denna skillnad redan från början. Dessa djur har inte typ 2-diabetes.

I den långvariga studien fick Lewis-råttor av hankön 10 mg per kg per dag i dricksvattnet under 11 veckor, tillsammans med små insulindoser för att förhindra avmagring utan att normalisera glukosnivåerna. I hjärtats mitokondrier bidrog färgämnet till oxidation av NADH, höjde NAD+ och ökade deacetylasaktiviteten hos Sirtuin 3. Proteomik visade lägre acetylering på 83 ställen i 34 mitokondriella proteiner inom fettoxidation, citronsyracykeln och elektrontransporten. Oxidationen av långkedjiga fettsyror och aktiviteten hos hydroxiacyl-CoA-dehydrogenas minskade, vilket tolkades som en lindring av det diabetespåverkade hjärtats låsta, överdrivna beroende av fett. Volymer och ejektionsfraktion förbättrades och en hypertrofimarkör normaliserades, men tryck och kontraktionshastighet förblev nedsatta.

Här är det viktigaste resultatet: glykemin förändrades inte. Glukosnivåerna förblev höga både vid fasta och utan fasta. HbA1c låg kvar nära 5.6 procent hos både behandlade och obehandlade råttor med diabetes, utan någon signifikant behandlingseffekt. Färgämnet korrigerade inte heller respirationsdefekten i komplex I och II i isolerade mitokondrier. Hjärtfunktionen förbättrades enligt vissa mått, medan glukoskontrollen och den grundläggande respirationsdefekten inte gjorde det. Skilda utfall förblev skilda.

Den andra studien undersökte en mindre skala: mitokondrier isolerade från friska hjärtan och från hjärtan efter två månaders diabetes, som fick en enda låg dos på 0.1 micromolar under mätningen. Syreförbrukningen ökade med substrat för både komplex I och II. Men frisättningen av väteperoxid gick åt olika håll beroende på bränslet: den ökade med glutamat plus malat och minskade med succinat. Kalciumretentionen förändrades inte. Detta är mitokondriell farmakologi, inte en studie av hjärtfunktion eller glukos. Lärdomen är att färgämnet inte är en entydig antioxidant. Om frisättningen av oxidanter ökar eller minskar beror på vilket substrat mitokondrien förbränner. För relaterad läsning, se metylenblått i kardiovaskulär forskning.

Tabell över modeller och utfallsmått: vad som testades, vad som förändrades och vad som inte gjorde det

Människor: det glykemiska evidensunderlaget är nästan tomt

En studie kan undersöka sår hos personer med diabetes utan att undersöka glukoskontroll, och en tandvårdsbehandling kan rapportera HbA1c som ett sekundärt mått utan att pröva en diabetesbehandling.

En registrerad studie, NCT05850611, planerar att undersöka oralt metylenblått (70 mg i mjölk, fyra veckor) vid diabetiska fotsår, med fasteglukos, insulin och HbA1c bland mätvariablerna, men har inga redovisade resultat. En liten publicerad pilotstudie kombinerade gel med blodplättsrik plasma med en låg oral dos av färgämnet vid fotsår och rapporterade utfall för sår och syresättning, inte glykemiska utfall. Tandvårdsstudier där färgämnet applicerades lokalt som ett ljusaktiverat antimikrobiellt medel hos patienter med parodontit och diabetes fann ingen signifikant fördel för HbA1c. Ett färgämne i en tandköttsficka är något annat än en systemisk metabol behandling, så dessa nollresultat säger inte heller något om oral dosering.

Den ärliga sammanfattningen: ingen publicerad evidens från människor visar att systemiskt metylenblått förbättrar HbA1c, fasteglukos eller insulin vid diabetes. Avsaknad av evidens är inte bevis för att en effekt saknas, men den underkänner marknadsföring som framställer cellupptag eller fynd från råtthjärtan som bevis för glukoskontroll. För säkerhetsbegränsningar innan någon experimenterar, inklusive risken för serotonergt syndrom med vanliga antidepressiva läkemedel, se säkerhet och läkemedelsinteraktioner för metylenblått.

Så använder du evidensen utan att lura dig själv

Tänk dig tre maskiner. Maskin ett är en glukosport i en odlad cell. Maskin två är en mitokondrie i ett råtthjärta. Maskin tre är en person med diabetes, med bukspottkörtel, lever, muskler, njurar, läkemedel och måltider. Färgämnet påverkar bevisligen maskin ett och två. Maskin tre har inte visats reagera med bättre glukoskontroll.

Den skillnaden sammanfattar artikeln i ett stycke. Ett påstående om metylenblått i diabetesvården som hänvisar till transportöraktivering eller mitokondriell acetylering i stället för ett glykemiskt utfallsmått har bytt ämne. Fynden om Sirtuin 3 och fettoxidation är fortfarande värda att följa, men försöket att hålla utkik efter är specifikt: en kontrollerad studie på personer med diabetes som mäter HbA1c, fasteglukos eller insulin som primärt utfallsmått.