Metylenblått vid neuropati och smärta: vilka tillstånd har studerats?

Lindrar metylenblått neuropati och smärta? Det låter som en enda fråga, men litteraturen besvarar flera olika. Ett färgämne som injiceras i en mellankotskiva, ett färgämne som injiceras under huden runt anus, ett färgämne som ges som infusion i en ven och ett färgämne som används som munsköljning har samma namn men prövar olika koncept med olika verkningsprinciper. Ett resultat från det ena kan inte överföras till de andra.

Tänk på det som fyra koncept under samma beteckning. Det första förstör eller minskar känsligheten hos små nervändar som växer in i en skadad disk. Det andra bedövar eller dämpar hudnerver vid injektionsstället. Det tredje verkar systemiskt på nervsystemet via blodcirkulationen. Det fjärde täcker en skadad yta för att lindra lokal smärta. När man håller isär dessa blir evidensen snabbt lättare att sortera, och kunskapsluckan blir tydlig: det populära påståendet gäller det tredje konceptet i form av en vätska som sväljs, vilket är just där evidensen från människor är som tunnast.

Evidensmatris efter tillstånd och administreringsväg

Den här tabellen är artikeln i miniatyr. Varje rad håller ihop tillståndet, administreringsvägen och interventionen, eftersom det är när de skiljs åt som påståenden om smärtlindring överdrivs.

Läs nedåt i kolumnen för administreringsväg innan du läser någon rubrik. Varje positiv effektsignal från människor finns på en rad som gäller lokal användning eller ett ingrepp. De systemiska raderna innehåller en mycket liten pilotstudie och en uppsättning tomma celler.

Diskogen ryggsmärta: en dramatisk studie, ett misslyckat reproduktionsförsök

Historien om intradiskal användning börjar med en okontrollerad pilotstudie från 2007 på 24 patienter med smärta som bekräftats med diskografi och inte svarat på konservativ behandling. Efter en enda intradiskal injektion av 10 mg metylenblått rapporterade 21 av 24 att smärtan försvunnit eller lindrats avsevärt under ungefär 18 månaders uppföljning. Utan kontrollgrupp kunde resultatet bero på urvalet, det naturliga förloppet eller lidokainet som gavs samtidigt, så det motiverade effektfrågan snarare än besvarade den.

Uppföljningen var en dubbelblind placebokontrollerad studie från 2010 på 72 patienter som jämförde metylenblått plus lidokain med koksaltlösning plus lidokain. Efter 24 månader var de rapporterade skillnaderna enorma: en genomsnittlig minskning av smärtskattningen med 52.5 jämfört med 0.7 poäng och en nöjdhet på 91.6% jämfört med 14.3%. En tillhörande ledarartikel frågade öppet om detta var ett botemedel mot ryggsmärta, vilket visar hur exceptionellt påståendet framstod för specialister vid den tiden.

Exceptionella påståenden behöver reproduceras, och resultatet höll inte vid ett sådant försök. Den senare IMBI-studien, en multicenterstudie, prövade intradiskalt metylenblått vid flera centrum och bekräftade inte den effekt som Peng rapporterat. Mindre, oberoende och okontrollerade kohorter rapporterade i allmänhet lägre eller avtagande svarsfrekvenser. Den ärliga sammanfattningen är motstridig evidens: ett slående positivt resultat från ett enda centrum ställs mot ett misslyckat reproduktionsförsök vid flera centrum. Det mönstret etablerar inte en behandling och säger ingenting om att svälja metylenblått, som då aldrig når disken i jämförbar koncentration. Vår översikt över evidens vid kronisk smärta sätter denna oenighet i sammanhang med andra interventioner vid ingrepp.

Perianal injektion: verkliga effektsignaler, snävt användningsområde

Intradermalt metylenblått vid behandlingsresistent pruritus ani har den längsta historiken av fallserier, från 1990 och vidare genom kohorter med 25, 30, 49 och 103 patienter. Svarsfrekvenserna verkar höga, ofta med en majoritet symtomfria efter en eller två injektioner, men alla fallserier är okontrollerade. Klåda som får en patient att genomgå ett invasivt ingrepp kan variera, och injektionerna i sig kan ge förväntanseffekter. Därför kan okontrollerade frekvenser av symtomlindring inte fastställa effekt.

Den starkare jämförande evidensen finns inom det närliggande området postoperativ smärta. Två randomiserade studier av perianalt intradermalt metylenblått i samband med hemorrojdektomi fann lägre smärtskattningar och mindre användning av vidbehovsläkemedel under dag 1 till 3 i studien med 67 patienter och under dag 1 till 7 i studien med 97 patienter. Det är verklig evidens för smärtlindring vid ett definierat ingrepp, med en definierad dos och under en vecka. Det är inte evidens för kronisk neuropati, och den mekanism som diskuteras är lokalt minskad känslighet hos nerver vid såret, vilket en svald droppe inte kan åstadkomma. Bakgrunden om hur metylenblått verkar på nerver och mitokondrier förklarar varför lokal kemi förblir lokal.

Systemisk användning vid neuropatisk smärta: en mycket liten pilotstudie

För det påstående som de flesta köpare bryr sig om, att systemiskt metylenblått lindrar neuropatisk smärta, verkar hela det kontrollerade underlaget från människor bestå av en enda pilotstudie från 2015 på 10 patienter med kronisk behandlingsresistent neuropatisk smärta av blandade orsaker. Intravenöst metylenblått vid 2 mg/kg gav bättre smärtskattningar än en kontroll med mycket låg dos på behandlingsdagen och dagen efter, men nyttan var i princip borta inom några dagar. Tre patienter uppvisade minskad mekanisk allodyni.

Tio heterogena patienter och två dagars lindring är ett skäl för fortsatt forskning, inte en behandlingsgrund. Bara en deltagare hade postherpetisk neuralgi, så det är inte heller en studie av postherpetisk neuralgi. Ingen studie på människor som uppfyllde kriterierna identifierades för systemiskt metylenblått vid diabetisk perifer neuropati, trigeminusneuralgi eller komplext regionalt smärtsyndrom. De paravertebrala studier av postherpetisk neuralgi som ibland dyker upp i sökmotorer kombinerade metylenblått med lokalbedövningsmedel vid ryggraden, vilket hör till konceptet behandling vid ingrepp, inte det systemiska.

Sköljvätskor, sår och leder: lokal evidens som inte kan överföras

De återstående effektsignalerna från människor gäller alla lokal användning. En randomiserad fas 2-studie från 2022 fann att munsköljning med metylenblått i tre koncentrationer minskade smärta vid oral mukosit orsakad av cancerbehandling mer än konventionell vård vid dag 2. En sköljvätska täcker skadad slemhinna och spottas ut. Att hänvisa till den som stöd för droppar som sväljs blandar ihop lokal exponering med systemisk dosering.

På liknande sätt gav applicering av utspätt metylenblått på operationsvävnad under lumbal diskektomi lägre skattningar av ryggsmärta i en trippelblind studie med 115 patienter, medan en studie av injektion i facettleder rapporterade lägre skattningar av smärta och funktionsnedsättning efter 3 och 6 månader. Varje resultat är knutet till var ämnet applicerades. Inget av dem kan överföras till en oral produkt.

Vad djurstudier visar och hur mekanismen kan verka åt båda håll

Modeller av neuropatisk smärta hos råttor ger den mekanistiska rimlighet som oftast citeras. Intratekalt metylenblått blockerade etablerad termisk hyperalgesi i ungefär 4 timmar efter ligering av ischiasnerven i ett tidigt experiment från 1992, vilket är förenligt med att signalvägen från kvävemonoxid till cGMP i ryggmärgen bidrar. Senare forskning om skada genom kronisk nervsammandragning fann att metylenblått var antinociceptivt på egen hand och kunde blockera hyperalgesi som förvärrats av sildenafil, vilket återigen pekade på kvävemonoxidsignalering. En studie från 2021 lade till en andra mekanism: direkt hämning av nervimpulser som liknade effekter på natriumkanaler, med längre hämning än lidokain i det testade preparatet.

En nyans är värd att behålla eftersom säljarna utelämnar den. Den prekliniska litteraturen om kvävemonoxid visar inte entydigt att metylenblått innebär smärtlindring. I vissa försöksmodeller förmedlar kvävemonoxidsignaleringen i sig smärtlindring, och metylenblått blockerar den lindringen. Vid experimentell diabetesneuropati blockerade metylenblått antinociception kopplad till sildenafil och ökade på egen hand hyperalgesin. Mekanismens effekter beror på modell och signalväg, vilket är ytterligare ett skäl till att djurfynd inte kan läsas som doseringsråd.

Vad som inte har studerats och säkerhetsgränsen

Ingen randomiserad studie eller trovärdig klinisk fallserie om metylenblått som sväljs vid kronisk neuropatisk smärta, diabetesneuropati, trigeminusneuralgi, komplext regionalt smärtsyndrom eller postherpetisk neuralgi identifierades. Den enda direkta studien av systemisk behandling vid neuropatisk smärta är den intravenösa pilotstudien med 10 patienter och en effektsignal under 1 till 2 dagar. Resultat från intradiskal, intradermal, intraartikulär och paravertebral användning samt munsköljning kan inte farmakologiskt extrapoleras till droppar från detaljhandeln, där koncentrationen vid målvävnaden skiljer sig med flera storleksordningar och ämnet inte placeras lokalt genom ett ingrepp.

Sammanblandning av administreringsvägar medför också en säkerhetsvarning. Utrymmena i och kring ryggraden är inte utbytbara: intradiskal, paravertebral, epidural och intratekal exponering skiljer sig farmakologiskt och toxikologiskt, och allvarlig neurotoxicitet efter intratekal exponering för metylenblått ledde till en uttrycklig riskvarning. Dessutom interagerar metylenblått med serotonerga läkemedel och är kontraindicerat vid G6PD-brist. Därför behöver varje smärtpatient som överväger det först läsa översikten över biverkningar och kontraindikationer och prata med en läkare, med hjälp av dessa frågor att ställa om metylenblått.

Så använder du denna evidens

Den som utvärderar metylenblått vid smärta bör ställa tre frågor om varje referens. Exakt vilket tillstånd, eftersom återhämtning efter hemorrojdektomi inte är diabetesneuropati. Exakt vilken administreringsväg, eftersom intradiskal eller intradermal placering inte är en dos som sväljs. Och vilket utfallsmått under vilken tidsperiod, eftersom några dagars lindring efter ett ingrepp inte är flera månaders kontroll av neuropati.

Med nuvarande evidens är effektsignaler för smärtlindring med metylenblått hos människor begränsade till lokal administrering eller administrering vid ingrepp, med varierande effekt mellan indikationerna. Den systemiska evidensen är begränsad till en enda mycket liten intravenös pilotstudie, och ingen klinisk evidens stöder oralt administrerat metylenblått från detaljhandeln vid neuropatisk eller kronisk smärta.