Metylenblått och bipolär sjukdom: en granskning av den kliniska forskningen

Kortversionen

Metylenblått har studerats vid bipolär sjukdom längre än de flesta känner till, med början på 1970-talet när forskare sökte alternativ och tillägg till litium. Det samlade evidensunderlaget är litet: en öppen fallserie, två äldre kontrollerade studier och en modern randomiserad korsöverstudie. Det genomgående fyndet är en förbättring av depressiva symtom och kvarstående symtom när metylenblått lades till befintlig behandling. Ingen studie visade någon antimanisk effekt, och ingen studie gav någon tydlig signal om övergång till mani, även om urvalen var alldeles för små för att avgöra den frågan. Den som utvärderar denna substans bör läsa dessa studier som undersökningar av tilläggsbehandling, inte som evidens för monoterapi, och väga in varningarna om interaktioner innan några praktiska slutsatser dras.

Varför bipolär sjukdom tidigt väckte intresse

Utgångspunkten var aldrig att metylenblått verkade vara en konventionell stämningsstabiliserare. Strukturellt liknar det fentiaziner, och tidiga forskare antog att det kunde reducera vanadat i plasma till en mindre aktiv form och därmed förändra aktiviteten hos natrium-kalium-ATPas, som har kopplats till växlingar i stämningsläge. För att pröva idén behandlade Naylor och kollegor två patienter med fortlöpande växlingar mellan sjukdomsepisoder och observerade längre eutymiska perioder, vilket motiverade allt som följde. Howlands historiska redogörelse för metylenblått inom psykiatrin sätter arbetet i sitt sammanhang och följer substansen från föregångare till fentiaziner till experimentell psykotrop substans.

Senare mekanistisk forskning omformulerade resonemanget kring mitokondriefunktion och redoxbalans. Mitokondriell dysfunktion har kopplats till bipolär sjukdom genom familjestudier, fynd om genuttryck efter döden och djurmodeller som musen med en POLG1-mutation, vars bipolärliknande fenotyp delvis svarar på litium. Aldas översikt från 2019 om metylenblått vid neuropsykiatriska sjukdomar hävdar att substansens förmåga att transportera elektroner förbi blockerade punkter i elektrontransportkedjan, och därigenom minska läckaget av reaktiva syreföreningar, gör den värdefull som mitokondriell modulator för att utveckla och pröva hypoteser. En separat översikt av metylenblått som kandidat till antidepressiv behandling kompletterar den mekanistiska bilden med MAO-A-hämning, blockering av kväveoxidsyntas och guanylatcyklas samt antiinflammatoriska effekter. Mekanismer är dock hypoteser. Den kliniska frågan är vad studierna mätte och under vilka förhållanden.

Studierna, en i taget

Narsapurs och Naylors fallserie: behandlingsresistenta patienter, öppen behandling

Den första rapporten var en okontrollerad serie med 24 kroniskt eller svårt sjuka patienter som fick metylenblått som tilläggsbehandling i doser på 200 eller 300 mg dagligen under perioder från några dagar till över ett år. Nitton hade bipolär (manodepressiv) sjukdom, och 14 av dessa 19 bedömdes ha blivit klart förbättrade, vilket motsvarar en responsandel på 74 procent. Tre patienter vars bipolära diagnos ansågs osäker svarade inte på behandlingen.

Se detta som hypotesgenerering, inte som effektdata. Det saknades randomisering, blindning och standardiserad skala, och den övriga medicineringen rapporterades ofullständigt. En siffra på 74 procent från en öppen serie med behandlingsresistenta patienter återspeglar observatörernas bedömningar och urval lika mycket som farmakologi.

Naylor et al. 1986: tvåårig förebyggande korsöverstudie med litium

Detta var den mest ambitiösa av de tidiga studierna: en tvåårig, dubbelblind, randomiserad korsöverstudie med 31 patienter med bipolär sjukdom. Varje deltagare skulle få 300 mg dagligen under ett år och 15 mg dagligen under det andra året, i slumpmässig ordning. Dosen på 15 mg användes som jämförelsebehandling, främst eftersom missfärgningen av urinen gjorde det omöjligt att blinda ett helt inaktivt placebo. Avgörande är att varje deltagare fortsatte med litium under hela studien, så detta var förebyggande tilläggsbehandling från början.

Sjutton av de 31 fullföljde båda åren. Bland dem som fullföljde var depressiva symtom signifikant mindre uttalade under året med 300 mg än under året med 15 mg, medan de maniska symtomens svårighetsgrad inte skilde sig mellan doserna. Antalet sjukhusinläggningar rapporterades vara lägre under studien än före den, men Aldas senare översikt påpekar att detta gällde även under perioderna med 15 mg, vilket komplicerar tolkningen. Forskarna lyfte själva fram svagheterna: litet urval, 45 procent bortfall, enkla skattningsskalor, tveksam blindning och osäkerhet om huruvida 15 mg var farmakologiskt inaktivt. Den sista farhågan visade sig vara välgrundad, vilket beskrivs nedan.

Naylors lågdosstudie vid depression: varför ”placebot” kan ha varit aktivt

En efterföljande tre veckor lång, dubbelblind jämförelse prövade 15 mg dagligen mot inaktivt placebo hos 35 patienter med svår depression och fann att metylenblått var signifikant bättre. Detta var en depressionskohort där unipolär depression dominerade, inte en studie av bipolär sjukdom, så den hör hemma bland den allmänna evidensen vid depression snarare än bland studierna av bipolär sjukdom. Dess betydelse för läsare med intresse för bipolär sjukdom är metodologisk: dosen på 15 mg som användes som jämförelse i båda korsöverstudierna hade i sig överträffat inaktivt placebo. En behandlingsskillnad som mäts mot 15 mg underskattar därför sannolikt den fulla skillnaden jämfört med ingen behandling, samtidigt som det innebär att ingen av de äldre studierna hade en verklig placeboarm.

Alda et al. 2017: den moderna korsöverstudien av tilläggsbehandling

Den mest rigorösa studien hittills randomiserade 37 vuxna med bipolär sjukdom typ I eller II och kvarstående symtom till metylenblått 195 mg dagligen jämfört med 15 mg dagligen, vardera under 13 veckor i ett korsöverupplägg. Detta var uttryckligen tilläggsbehandling: varje deltagare hade haft stabil behandling med lamotrigin i minst tre månader och fortsatte med den, medan litium, divalproex, antipsykotika och antidepressiva läkemedel tilläts i stabila doser. Studien finns indexerad på PubMed 27284082. Symtomen vid studiestart var lindriga till måttliga, med genomsnittliga poäng på Hamiltons depressionsskala omkring 7.6 och på Montgomery-Åsbergs skala nära 12.7.

Resultaten talade till fördel för 195 mg på mått för depression och ångest. Bland dem som fullföljde var effektstorlekarna ungefär 0.71 på Hamiltons depressionsskala, 0.80 på Montgomery-Åsbergs skala och 0.79 på Hamiltons ångestskala, samtliga statistiskt signifikanta. Analysen där den sista observationen fördes framåt för alla 37 patienter gav liknande signifikanta resultat. Manipoängen förblev låga och stabila utan någon behandlingseffekt, och det kognitiva testbatteriet visade ingen signifikant förbättring av verbalt minne, exekutiv funktion eller uppmärksamhet. Tio deltagare avbröt av skäl som bland annat försämrade bipolära symtom, ångest, vätskeretention och återkallat samtycke. Biverkningarna var främst övergående sveda vid urinering, mag-tarmbesvär och huvudvärk.

Tabell över kliniska studier: vad som faktiskt prövades

Att tolka mönstret ärligt

Tre observationer står sig trots begränsningarna. För det första är effektens riktning konsekvent: depressiva symtom och kvarstående symtom förbättrades med den högre dosen i båda de kontrollerade studierna av bipolär sjukdom, med måttliga effektstorlekar i den moderna studien. För det andra stöder inget i denna litteratur ett påstående om antimanisk effekt. Den särskilda manistudien var negativ, och korsöverstudierna fann ingen skillnad i mani. Det innebär avsaknad av antimanisk effekt, inte evidens för stämningsstabilisering i båda polerna. För det tredje framkom ingen signal om behandlingsutlöst mani, men det påståendet väger lätt. Manipoängen vid studiestart låg nära noll och de exponerade urvalen omfattade bara några tiotal personer, så dessa studier hade inte kunnat upptäcka en kliniskt relevant risk för övergång till mani. Den korrekta formuleringen är att ingen signal om övergång observerades, inte att risken för övergång uteslöts.

Två metodologiska problem förtjänar att betonas eftersom de gäller hela evidensunderlaget. Blindningen hade grundläggande brister i varje korsöverstudie, eftersom metylenblått missfärgar urinen och lågdosjämförelsen valdes just för att efterlikna den effekten samtidigt som dosen antogs vara inaktiv. Det antagandet höll inte: den låga dosen överträffade inaktivt placebo vid depression, vilket innebär att de avgörande jämförelserna gjordes mellan två potentiellt aktiva dosregimer snarare än mellan läkemedel och placebo. Effektstorlekar som mäts på detta sätt är svåra att tolka och kan inte sammanvägas med vanliga placebokontrollerade studier av antidepressiva behandlingar.

Här är det viktigt att hålla isär forskningsområdena. Detta är studier av bipolär sjukdom med utfallsmått för bipolär sjukdom, och de bör inte blandas med evidens från andra populationer. Läsare som är intresserade av närliggande forskningsområden bör ta del av fynden om ångest, forskningen om kognition och säkerhets- och interaktionsprofilen separat, eftersom de bygger på olika studieupplägg och riskbedömningar.

Säkerhetsaspekter vid polyfarmaci för bipolär sjukdom

Två varningar är direkt relevanta för patienter med bipolär sjukdom, som ofta ordineras serotonerga läkemedel. Metylenblått och dess metabolit Azure B är potenta reversibla MAO-A-hämmare, och samtidig användning med SSRI, SNRI och andra serotonerga läkemedel kan utlösa serotonergt syndrom. Nästan alla publicerade fall av toxicitet gällde intravenöst metylenblått, och i den moderna studien av bipolär sjukdom tilläts antidepressiva läkemedel hos 20 av 37 deltagare utan någon serotonerg händelse. Denna begränsade erfarenhet upphäver dock inte interaktionsvarningen, och den aktuella produktinformationen för den intravenösa produkten har en särskild inramad varning om detta. Därutöver är glukos-6-fosfatdehydrogenasbrist en kontraindikation eftersom metylenblått kan utlösa hemolys, och den moderna studien uteslöt sådana patienter. Den som kombinerar dessa läkemedel behöver medicinsk övervakning; detta är farmakologi med verkliga risker, inte en harmlös interaktion med ett kosttillskott.

Var frågan står nu

Forskningen om metylenblått vid bipolär sjukdom består av ett litet, äldre och antydande litteraturunderlag samt en gedigen modern pilotstudie. Den ärliga sammanfattningen är att metylenblått som tilläggsbehandling vid ungefär 195 till 300 mg dagligen upprepade gånger lindrade depressiva symtom och kvarstående symtom i små urval, visade en signal om förbättrad ångest vid ett tillfälle, inte visade någon kognitiv nytta eller antimanisk effekt och inte visade någon signal om övergång till mani som dessa urvalsstorlekar kunde upptäcka. Större studier med verklig placebokontroll, populationer med akut bipolär depression, förutbestämd övervakning av övergång till mani och adekvata blindningsförfaranden har inte genomförts. Tills dess förblir metylenblått en experimentell tilläggsbehandling i detta sammanhang: tillräckligt intressant för fortsatt forskning, men med ett alldeles för tunt underlag för att stödja slutsatser.