Injekcije metilenskog plavog za diskogeni bol u leđima: šta su pokazala ispitivanja

Bol u donjem delu leđa je simptom, a ne dijagnoza. Ta razlika određuje da li bilo koja tvrdnja o metilenskom plavom za bol u leđima uopšte ima smisla.

Kod većine bolova u leđima ne postoji jedna struktura koja se sa sigurnošću može označiti kao uzrok. Diskogeni bol je uža tvrdnja. Ona podrazumeva da bol potiče od nervnih završetaka unutar jednog određenog međupršljenskog diska, obično na mestu gde je spoljašnji prsten, zvan anulus, ispucao i omogućio sitnim nervima da urastu ka unutrašnjosti, a upalnim signalima da prodru u nju. Tu ideju je lako izneti, ali teško dokazati, jer mnogi degenerisani diskovi vidljivi na MRI uopšte ne izazivaju bol. Sam snimak ne može da utvrdi koji je disk odgovoran.

Zato su oba ispitivanja o kojima je ovde reč započela provokacionom diskografijom. Pod kontrolom fluoroskopije, igla se uvodi u nukleus u središtu sumnjivog diska, kontrast se ubrizgava pod kontrolisanim pritiskom, a lekar postavlja jednostavno pitanje: da li povećanje pritiska u ovom disku izaziva vaš uobičajeni bol. Najmanje jedan susedni disk ispituje se kao kontrola i ne bi trebalo da izazove bol. Dalje učestvuju samo pacijenti kod kojih bolni disk izaziva uobičajeni bol, a kontrolni disk ostaje bezbolan. To je invazivan korak u izboru pacijenata i oblikuje sve što sledi.

Čitaoci koji se tek upoznaju sa time šta je metilensko plavo na hemijskom nivou ponekad pretpostavljaju da je injekcija proučavana u ovim ispitivanjima povezana sa pijenjem plave tečnosti. Nije. Intradiskalnom injekcijom metilenskog plavog unosi se oko 10 mg boje direktno u jedan disk koji je već prepoznat kao bolan. Hipoteza se odnosila na lokalno dejstvo: boja bi mogla da uništi ili umiri sitne nervne završetke u pukotinama anulusa i smanji lokalnu upalu. Taj mehanizam, ako postoji, zavisi od neposrednog kontakta unutar tog diska.

Postupak primenjen u oba ispitivanja

Koristan način da se postupak zamisli jeste zatvorena komora sa jednom ulaznom tačkom. Komora je disk. Ulaz obezbeđuje igla vođena fluoroskopijom, obično posterolateralnim pristupom. Kada se potvrdi položaj, ispitivana tečnost se polako ubrizgava u nukleus.

U oba ispitivanja u disk je primenjeno i nešto drugo. U ranom ispitivanju dato je 1 mL 1 procentnog metilenskog plavog, a zatim 1 mL 2 procentnog lidokaina. U kasnijem ispitivanju dato je 1 mL metilenskog plavog koncentracije 10 mg po mL, uz 0.5 mL 2 procentnog lidokaina i 0.5 mL kontrasta. Dakle, nikada se nije poredila injekcija sa izostankom postupka. U obe grupe uvedena je igla, povećan je pritisak u disku i primenjen je lokalni anestetik unutar diska. Jedina planirana razlika bila je metilensko plavo naspram fiziološkog rastvora. Detalji o tome kako metilensko plavo deluje u ćelijama pomažu da se objasni zašto su istraživači smatrali lokalno dejstvo mogućim, ali uverljivost nije dokaz.

To je važno pri tumačenju odgovora kontrolne grupe. Svako poboljšanje u kontrolnoj grupi ovde obuhvata ritual postupka na kičmi, lidokain, prirodni tok bola i očekivanje olakšanja.

Rano ispitivanje sa pozitivnim rezultatom

Randomizovano ispitivanje koje su Peng i saradnici sproveli 2010. uključilo je 72 odrasle osobe sa hroničnim aksijalnim bolom u donjem delu leđa bez bola u nozi poreklom od nerva, simptomima koji su trajali duže od 6 meseci uprkos fizioterapiji i lečenju antiinflamatornim lekovima ili opioidima, znacima degeneracije diska na MRI uz očuvanu visinu diska, bez prethodne operacije slabinskog dela kičme i sa pozitivnim diskogramom uz susedni negativni kontrolni disk. Trideset šest je primilo intradiskalno metilensko plavo uz lidokain. Trideset šest je primilo fiziološki rastvor uz lidokain. Pacijenti i procenjivači ishoda nisu znali kojoj grupi pacijent pripada. Osoba koja je davala injekciju nije mogla biti zaslepljena jer je boja plava.

Praćenje je bilo dugo: 6, 12 i 24 meseca. Ishodi su bili bol na numeričkoj skali od 0 do 100, onesposobljenost na Oswestry indeksu onesposobljenosti od 0 do 100, kao i zadovoljstvo, upotreba analgetika i komplikacije. Objavljeni rezultat bio je neuobičajeno velik. Prosečan bol je u grupi sa metilenskim plavim posle 24 meseca opao sa oko 72 na oko 20, dok se u kontrolnoj grupi promenio sa oko 67 na oko 60. Onesposobljenost je uz metilensko plavo opala sa oko 48 na oko 13, dok u kontrolnoj grupi gotovo da nije bilo promene. Posle 24 meseca, 33 od 36 lečenih pacijenata izjavilo je da su zadovoljni ili potpuno zadovoljni, naspram 5 od 35 u kontrolnoj grupi. Većina lečenih pacijenata izjavila je da ne koristi analgetike. Tokom praćenja nije prijavljena infekcija diska niti povreda nerva. Autori su u svom izveštaju o ispitivanju kontrolisanom placebom opisali tretman kao bezbedan, delotvoran i minimalno invazivan.

Tako veliki rezultat, iz jednog centra i kod 72 odabrana pacijenta, upravo je vrsta rezultata koja zahteva nezavisno ponavljanje.

Multicentrično ponavljanje

Studija IMBI koju su sproveli Kallewaard i saradnici osmišljena je kao ponavljanje u četiri centra u Holandiji. Uključena su osamdeset četiri pacijenta, a 81 je imao randomizovane podatke pogodne za analizu: 40 u grupi sa metilenskim plavim, 41 u placebo grupi. Izbor je ponovo zahtevao hronični aksijalni bol koji odgovara diskogenom bolu, ovog puta bol u trajanju od najmanje 6 meseci, nedovoljan efekat konzervativnog lečenja, bol pri sedenju od najmanje 5 od 10 i MRI iz prethodne godine koji isključuje veliki gubitak visine diska, veći od 50 procenata. Pacijentima je prvo urađena blokada fasetnih zglobova da bi se isključio bol iz tih zglobova, a zatim standardizovana diskografija sa kontrolisanim pritiskom, susednim kontrolnim diskom i jasno određenim granicama pritiska. Postupak je izveden u operacionoj sali uz antibiotsku profilaksu i sporu, kontrolisanu brzinu ubrizgavanja. Kontrolna grupa je ponovo primila fiziološki rastvor uz lidokain i kontrast.

Primarni ishod bio je uspeh lečenja posle 6 meseci, definisan kao smanjenje prosečnih ocena bola prikupljenih tokom četiri dana za najmanje 30 procenata, uz opšti utisak o promeni. Sekundarne mere obuhvatale su onesposobljenost prema Oswestry indeksu, skale kvaliteta života, karakter bola, upotrebu analgetika i neželjene događaje. Pacijenti iz placebo grupe koji su i dalje imali bol mogli su da prime metilensko plavo nakon 6 meseci, pa se čisto randomizovano poređenje završava posle 6 meseci umesto da se nastavi do 12 ili 24 meseca.

Posle 6 meseci, prosečan bol je opao za 1.4 poena na skali od 0 do 10 uz metilensko plavo i za 1.2 poena u kontrolnoj grupi, uz p vrednost razlike između grupa od 0.671. Udeo pacijenata koji su odgovorili na tretman bio je 35.0 procenata naspram 26.8 procenata, p je 0.426. Onesposobljenost se poboljšala za 7.8 poena naspram 5.5 poena, p je 0.459. Stope opšteg poboljšanja bile su gotovo identične. Prolazni događaji, poput privremenog pojačanja bola ili bola koji se širi, javili su se u obe grupe bez značajne razlike između njih. Autori su u svom izveštaju o multicentričnom ispitivanju zaključili da podaci ne podržavaju preporuku intradiskalnog metilenskog plavog za hronični diskogeni bol.

Poređenje ispitivanja

Još jedan detalj sprečava zabunu. Neki sažeci ovim ispitivanjima pripisuju granični stepen po Pfirrmannu. Ta granica potiče iz male holandske pilot-studije, a ne iz kriterijuma za uključivanje u bilo koje od dva gore sažeta randomizovana ispitivanja.

Kako tumačiti neslaganje

Dva pošteno sprovedena ispitivanja mogu dati različite rezultate, a da nijedno nije prevara. Važne razlike odnose se na preciznost izbora pacijenata, standardizaciju postupka, ograničenja zaslepljivanja, veličinu uzorka i definiciju ishoda.

Peng je odabrao usko definisanu grupu iz jednog centra i pratio je dve godine bez prelaska na drugi tretman. To olakšava uočavanje velikog signala, ali i njegovo precenjivanje ako su se izbor pacijenata, prateći tretmani ili očekivanja razlikovali između grupa na načine koje izveštaj nije obuhvatio. Osoba koja je davala injekciju znala je kojoj grupi pacijent pripada, što je neizbežno sa plavom bojom, ali je ipak slabost. IMBI je obuhvatio više centara, strože kriterijume pritiska, proveru fasetnih zglobova, standardizovanu brzinu ubrizgavanja i unapred određenu definiciju odgovora na tretman posle 6 meseci. Manje je verovatno da takav dizajn slučajno proizvede ekstreman rezultat, ali on odgovara i na vremenski kraće pitanje. Ne daje strogo utemeljen odgovor o randomizovanim ishodima posle 24 meseca jer je kontrolnoj grupi dozvoljeno da pređe na drugi tretman nakon 6 meseci.

Za pacijenta ili kliničara, praktično tumačenje je oprezno. Jedno malo rano ispitivanje našlo je veoma veliku i trajnu korist. Veće standardizovano ponavljanje našlo je samo malu, statistički neznačajnu dodatnu korist u odnosu na kontrolni postupak koji je već uključivao lidokain. Takav obrazac slabi poverenje umesto da potvrđuje delotvornost. Svako kome se ponudi injekcija metilenskog plavog u disk treba da pita koje kriterijume za izbor pacijenata klinika koristi, da li su obavezni diskografija i kontrolni disk, šta se još ubrizgava, koju stopu uspeha klinika navodi posle 6 meseci uz unapred određenu definiciju bola i kako prati komplikacije i pacijente. Pre bilo kakvog planiranog invazivnog postupka vredi pročitati osnovne informacije o pitanjima bezbednosti upotrebe metilenskog plavog, kao i širi kontekst onoga što su klinička istraživanja metilenskog plavog pokazala i što nisu pokazala.

Zašto ovo ne potkrepljuje upotrebu oralnih kapi ili gumenih bombona

Put primene je deo intervencije. Ova ispitivanja testirala su boju unetu u odabrani disk. Progutano metilensko plavo prolazi kroz creva u sistemsku cirkulaciju i dospeva do tkiva u mnogo nižim i manje ciljanim koncentracijama. Nijedno merenje u ovim ispitivanjima ne pokazuje da oralna doza postiže istu koncentraciju ili vreme zadržavanja unutar jednog lumbalnog diska. Čak i da je intradiskalno dejstvo jasno potvrđeno ponavljanjem, ono se i dalje ne bi moglo preneti na napitak, kapi ili gumenu bombonu bez zasebnog ispitivanja tog puta primene, te doze i te populacije pacijenata sa bolom.

Ni bezbednost se ne može preneti. Sistemska izloženost donosi sistemske interakcije, uključujući dobro dokumentovanu interakciju sa serotonergičkim lekovima. Lokalni postupak na disku i svakodnevna oralna upotreba predstavljaju različite izloženosti sa različitim profilima rizika, što je detaljnije obrađeno u dokazima o interakcijama metilenskog plavog sa lekovima.

Zaključak je usko ograničen. Rano ispitivanje injekcije metilenskog plavog u disk zabeležilo je izrazito ublažavanje bola tokom dve godine. Kasnije multicentrično ponavljanje kontrolisano placebom nije ponovilo taj rezultat posle šest meseci. Nijedan rezultat nije dokaz da oralno metilensko plavo pomaže kod bola u leđima.