Bluja e metilenit dhe mëlçia yndyrore: çfarë gjetën studimet eksperimentale

Mëlçia yndyrore është një emërtim për disa probleme të ndryshme. Te një person, shkaktari është përdorimi i vazhdueshëm dhe i tepruar i alkoolit. Te një tjetër, është furnizimi i tepërt me lëndë ushqyese, i shoqëruar me rezistencë ndaj insulinës dhe me dërgim të shtuar të yndyrës në mëlçi. Mikroskopi mund të tregojë thjesht depozitim yndyre në të dyja rastet, por shkaqet fillestare ndryshojnë. Ky dallim përcakton se çfarë mund të provojë çdo eksperiment.

Literatura për blunë e metilenit dhe mëlçinë yndyrore është e kufizuar dhe, për këtë çështje, tërësisht paraklinike. Tri studime te minjtë dhe minjtë e mëdhenj laboratorikë citohen më shpesh, dhe jo të gjitha tregojnë në të njëjtin drejtim. Një studim me ushqyerje me etanol korrigjoi një ndryshim redoks, por e la të pandryshuar yndyrën në mëlçi. Një studim me dietë të pasur me yndyrë e uli yndyrën në mëlçi krahas një ndryshimi në sinjalizim. Një studim te kafshët e shëndetshme gjeti rezultate të kundërta për peroksidimin e lipideve në mëlçi dhe në veshka. Të lexuara së bashku, ato tregojnë pse tri pika përfundimtare duhet të mbeten të ndara: ndryshimi redoks, aktivizimi i sinjalizimit dhe grumbullimi i yndyrës në inde.

Tri pika përfundimtare që ngatërrohen lehtë

Një matje redoks përshkruan mënyrën si trajtohen elektronet. Raporti hepatik NAD+ ndaj NADH tregon nëse mjedisi qelizor është relativisht i oksiduar apo i reduktuar. Oksidimi i etanolit e shndërron NAD+ në NADH, prandaj konsumimi kronik i alkoolit e ul këtë raport. Një ngjyrues që pranon elektrone mund ta rrisë sërish. Kjo është kimi, jo provë se ka më pak yndyrë të depozituar.

Një matje e sinjalizimit përshkruan rregullimin. SIRT1 është një enzimë rregulluese e varur nga NAD+, e cila modifikon proteinat e përfshira në funksionin mitokondrial dhe në përpunimin e lipideve. AMPK vepron si sensor i nivelit të ulët të energjisë, i cili, kur aktivizohet, favorizon oksidimin e burimeve energjetike dhe kufizon sintezën e lipideve. Kur një artikull shkencor raporton aktivizimin e SIRT1 në mëlçi nga bluja e metilenit, ai raporton një ndryshim rregullues. Ende nuk ka raportuar një rezultat te pacienti.

Një matje histologjike ose biokimike përshkruan vetë mëlçinë. Shembuj të zakonshëm janë përmbajtja e triglicerideve për gram indi, ngjyrosja e yndyrës neutrale me Oil Red O, vlerësimi i fryrjes qelizore dhe dëmtimit me hematoksilinë dhe eozinë, si dhe aktiviteti i ALT në plazmë. Vetëm kjo kategori e tretë tregon nëse steatoza hepatike u përmirësua nga bluja e metilenit në atë eksperiment.

Mbajtja e këtyre kategorive të ndara parandalon keqinterpretimin më të zakonshëm: një rezultat i favorshëm redoks ose sinjalizimi nuk nënkupton më pak yndyrë në mëlçi.

Modeli me etanol: redoksi u korrigjua, yndyra mbeti e pandryshuar

Gjetja negative më e qartë vjen nga një studim me ushqyerje kronike me etanol te minjtë e mëdhenj meshkuj Wistar. Kafshët morën etanol si pjesë të një diete të lëngshme, duke arritur në 36 për qind të energjisë totale, ndërsa kontrollet me ushqyerje të çiftuar morën glukozë në vend të energjisë nga etanoli. Një grup me etanol dhe një grup kontrolli morën gjithashtu blu metileni në 130 mg për litër diete, rreth 42 mg për kg në ditë, nga dita 5 deri në ditën 30.

Gjendja redoks u vlerësua nga çifte standarde metabolitësh: laktati ndaj piruvatit për citosolin dhe 3-hidroksibutirati ndaj acetoacetatit për mitokondritë. Në fazën e hershme të ushqyerjes me dozë të lartë etanoli, grupet me etanol shfaqën ndryshime të mëdha, me raportin NAD+ ndaj NADH të ulur rreth 62 për qind në citosol dhe rreth 71 për qind në mitokondri, si dhe me nivele më të larta të glicerol 3-fosfatit. Bluja e metilenit i përmbysi në masë të madhe këto ndryshime dhe e riktheu glicerol 3-fosfatin pranë vlerave të kontrollit, pa ndryshuar marrjen e etanolit, shtimin e peshës trupore apo etanolin në serum.

Yndyra në mëlçi tregoi një pamje tjetër. Në ditën 12, para grumbullimit të madh të yndyrës, trigliceridet nuk ndryshonin mes grupeve. Në ditën 27, grupet me etanol kishin rritje të mëdha të triglicerideve, pavarësisht blusë së metilenit. Në ditën 30, lipidet totale u rritën rreth 89 për qind dhe trigliceridet rreth 196 për qind te kafshët e ushqyera me etanol, sërish pa u ndikuar nga ngjyruesi. Infiltrimi yndyror centrilobular dukej i njëjtë me ose pa trajtim. Autorët arritën në përfundimin se ndryshimi redoks i shkaktuar nga etanoli nuk është shkaku kryesor i mëlçisë yndyrore pas ushqyerjes afatgjatë në këtë model. Këtu ndihmon të mësojmë të dallojmë se si gjetjet te kafshët dhe qelizat lidhen me rrezikun te njerëzit: një mekanizëm mund të jetë real dhe përsëri të mos përcaktojë rezultatin.

Ky është studimi që duhet cituar kur dikush pretendon se çdo korrigjim redoks duhet të largojë yndyrën nga mëlçia. Në këtë model eksperimental, kjo nuk ndodhi.

Modeli metabolik: sinjalizim dhe më pak yndyrë, te minjtë

Një pamje tjetër vjen nga një studim në hepatocite dhe te minjtë me dietë të pasur me yndyrë, i ndërtuar rreth SIRT1 dhe AMPK. Në qelizat HepG2, qelizat AML-12 dhe hepatocitet primare të minjve të mëdhenj, bluja e metilenit rriti raportin NAD+ ndaj NADH, rriti proteinën SIRT1, uli acetilimin e rregullatorit PGC-1alpha, rriti përmbajtjen e ADN-së mitokondriale dhe konsumin e oksigjenit, si dhe aktivizoi AMPK, me rritje pasuese të CPT-1 dhe PPARalpha. Kur shprehja e SIRT1 u ul, aktivizimi i AMPK u zhduk, çka e lidh këtë zinxhir me SIRT1 në atë sistem qelizor. Ngjyruesi kundërshtoi gjithashtu sinjalet lipogjenike nga agonisti i LXR, T0901317, dhe nga ekspozimi ndaj palmitatit, përfshirë induktimin e SREBP-1c, FAS dhe ACC.

Pjesa e studimit te kafshët përdori minj meshkuj C57BL/6, të ushqyer me një dietë me 60 për qind yndyrë për 8 javë, me blu metileni të dhënë nga goja katër herë në javë gjatë 4 javëve të fundit, në 3 ose 10 mg për kg në ditë. Minjtë e trajtuar shfaqën më pak ngjyrosje me Oil Red O, nivele më të ulëta të triglicerideve hepatike, më pak fryrje qelizore dhe degjenerim yndyror në histologji, si dhe ALT më të ulët në plazmë sesa minjtë e patrajtuar me dietë të pasur me yndyrë. Puna farmakokinetike në të njëjtin artikull gjeti biodisponueshmëri nga goja afër 31 deri në 35 për qind, me përthithje pothuajse të plotë nga zorrët, por me metabolizim të konsiderueshëm, dhe raportin më të lartë ind ndaj plazmës në mëlçi, çka e bën një efekt hepatik të paktën të besueshëm nga pikëpamja e shpërndarjes.

Ky është një sinjal i vërtetë kundër steatozës, por kufijtë e tij janë të ngushtë. Është një eksperiment i shkurtër te minjtë, me 9 deri në 10 kafshë për grup, një dietë të vetme, dy doza dhe katër javë trajtim. Ai shqyrton steatozën metabolike dhe tiparet e steatohepatitit, jo sëmundjen e lidhur me alkoolin, dhe nuk shqyrton cirrozën, kthimin mbrapsht të fibrozës apo ndonjë rezultat te njerëzit. Roli i matjeve mitokondriale dhe redoks në interpretimin e këtyre rezultateve është t'i identifikojë ato si mbështetje për një hipotezë, jo si një dozë apo protokoll.

Pamje e indeve të shëndetshme: e njëjta dozë, organe të kundërta

Një studim i tretë shpesh përfshihet në pretendime për mëlçinë ku nuk e ka vendin. Në një eksperiment 30-ditor te minjtë e mëdhenj femra Wistar të shëndetshme, pesë kafshë morën 1 mM blu metileni në ujin e pijshëm dhe pesë shërbyen si kontrolle. Superoksid dismutaza, katalaza dhe glutationi i reduktuar nuk ndryshuan në mëlçi apo veshka. Peroksidimi i lipideve u rrit pak në mëlçi dhe u ul në veshka. ALT dhe kreatinina në serum u ulën, pa ndryshim në azotin ureik në gjak.

Interpretimi i ndershëm është se efektet ndryshojnë sipas indit te kafshët e shëndetshme, jo se kemi trajtim të sëmundjes. I njëjti ekspozim dukej lehtësisht prooksidues sipas një treguesi në mëlçi dhe lehtësisht mbrojtës sipas të njëjtit tregues në veshka, ndërsa mbrojtjet standarde antioksiduese mbetën të pandryshuara. Me pesë kafshë për grup dhe pa model sëmundjeje, ky artikull paralajmëron kundër cilësimit të blusë së metilenit si një antioksidant i përgjithshëm për mëlçinë. Ai tregon gjithashtu pse ndryshimet e enzimave të mëlçisë kërkojnë një kontekst të përcaktuar të sëmundjes përpara se të nënkuptojnë përmirësim.

Krahasimi i tri eksperimenteve për mëlçinë

Tabela e bën të dukshme pikën kryesore. Ngjyrues blu i ngjashëm, biologji e ndryshme. Studimi me etanol e ndan suksesin redoks nga dështimi për të ulur yndyrën. Studimi me dietë bashkon sinjalizimin dhe përmirësimin e yndyrës në një model. Studimi te kafshët e shëndetshme tregon se treguesit redoks mund të lëvizin në drejtime të kundërta sipas organit.

Pse nga këto studime nuk rrjedh një pretendim për trajtim

Asnjëri prej këtyre studimeve nuk përfshiu njerëz me mëlçi yndyrore. Dozat, rrugët e administrimit dhe kohëzgjatjet ndryshojnë mes artikujve dhe nuk shndërrohen në një regjim për njerëzit përmes një përllogaritjeje të thjeshtë proporcionale. Grupet e vogla, veçanërisht tri kafshë për çdo pikë kohore të matjeve redoks në studimin me etanol dhe pesë për grup në studimin te kafshët e shëndetshme, lënë pasiguri të konsiderueshme. Seksi, linja gjenetike, përbërja e dietës dhe koha e trajtimit në raport me dëmtimin ndryshojnë të gjitha. Për më tepër, dy modelet e sëmundjes përfaqësojnë shkaqe fillestare të ndryshme, prandaj rezultati pozitiv i dietës nuk mund ta zhbëjë rezultatin negativ të etanolit, ose anasjelltas.

Për këdo me sëmundje të diagnostikuar të mëlçisë, leximi më urgjent lidhet me masat paraprake, jo me terapinë. Përmbledhja e masave paraprake për veshkat dhe mëlçinë lidhur me blunë e metilenit shpjegon pse dëmtimi i funksionit të organeve i ndryshon çështjet e sigurisë, edhe kur një artikull për kafshët duket i favorshëm. Paraqitini mjekut diagnozën, analizat e fundit, produktin e saktë dhe rrugën e administrimit, si dhe listën e plotë të barnave, dhe pyesni se çfarë provash e mbështesin atë produkt për atë qëllim te dikush me atë shkallë dëmtimi të funksionit.

Përfundimi: bluja e metilenit ndryshoi gjendjen redoks të mëlçisë në një model me etanol pa ulur yndyrën e depozituar, aktivizoi SIRT1 dhe AMPK duke ulur yndyrën në një model metabolik te minjtë dhe shfaqi efekte redoks specifike për organin te minjtë e mëdhenj të shëndetshëm. Këto janë drejtime për kërkime, jo një trajtim i vërtetuar për mëlçinë yndyrore.