Metilensko modrilo pri methemoglobinemiji: zakaj ga uporabljajo v bolnišnicah

Bolnik pride z ustnicami skrilavčeve barve, hitro diha in počasi odgovarja. Monitor kaže 85-odstotno nasičenost s kisikom. Medicinska sestra poveča dovajanje kisika. Vrednost se ne spremeni. Odvzeta kri je čokoladno rjava in ostane rjava tudi ob stiku z zrakom. To zaporedje je značilen uvod v obravnavo methemoglobinemije z metilenskim modrilom in pokaže, zakaj to stanje zmede tako svojce kot merilne naprave.

Težava ni v pljučih. Je v železu znotraj hemoglobina.

Dve stanji istega atoma železa

Vsaka molekula hemoglobina vsebuje železo v dvovalentnem stanju, označenem kot Fe2+. V tem stanju veže kisik v pljučih in ga sprošča v tkivih. Oksidativne kemikalije lahko temu železu odvzamejo še en elektron in ga pretvorijo v trivalentno stanje, Fe3+. Nastali pigment je methemoglobin. Trivalentno železo ne more vezati kisika. Še več: preostala dvovalentna mesta v isti molekuli zaradi njega močneje zadržujejo kisik, zato se ga manj sprosti tam, kjer je potreben.

V zdravi krvi delež methemoglobina ostaja pod približno 1 odstotkom, ker encim za njegovo redukcijo deluje neprestano. Glavna pot redukcije uporablja NADH in citokrom b5 reduktazo, napaja pa jo običajna glikoliza v eritrocitu. Rezervna pot uporablja NADPH, vendar je v običajnih razmerah njena dejavnost majhna. Simptomi so približno sorazmerni z deležem methemoglobina, čeprav lahko zaradi anemije ali bolezni srca in pljuč že nižja vrednost postane nevarna. Vrednosti okoli 10 do 20 odstotkov lahko povzročijo vidno cianozo in utrujenost. Vrednosti nad 30 odstotki pogosto povzročijo glavobol, težko dihanje in zmedenost. Vrednosti okoli 70 odstotkov so pogosto smrtne. Te številke označujejo okvirna območja, ne zagotovljenih izidov, saj je pomembna oskrba s kisikom, ne zgolj laboratorijska vrednost.

Med pogostimi sprožilci pridobljene methemoglobinemije so dapson, nitriti in nitrati, anilinske spojine ter lokalni anestetiki, kot sta benzokain in prilokain. Obstajajo tudi prirojena pomanjkanja encimov, vendar so redka. Večina bolnišničnih primerov je pridobljenih, zato je prvi korak zdravljenja vedno prekinitev izpostavljenosti.

Prenašalec elektronov, ki ga uporabljajo v bolnišnicah

Metilensko modrilo ne dovaja kisika. Omogoča prenos elektronov. Znotraj eritrocita encim z uporabo NADPH reducira modro barvilo v njegovo brezbarvno obliko, levkometilensko modrilo. Ta brezbarvna oblika nato neencimsko preda elektrone trivalentnemu železu, s čimer obnovi hemoglobin z dvovalentnim železom, sama pa se vrne v modro obliko. Barvilo kroži med obema oblikama. Sam prenos je opisan v razlagi, kako metilensko modrilo prenaša elektrone med donorji in akceptorji, brezbarvna reducirana oblika pa v primerjavi metilenskega modrila in levkometilenskega modrila.

Ta mehanizem pojasnjuje dve omejitvi, ki presenetita tiste, ki se s tem srečujejo prvič. Prvič, prenos potrebuje NADPH, nastajanje NADPH v eritrocitih pa je odvisno od glukoza-6-fosfat dehidrogenaze, G6PD. Pri pomanjkanju G6PD se barvilo morda ne pretvori v aktivno obliko, hkrati pa povzroči dodaten oksidativni stres. Zato je v informacijah o bolnišničnem zdravilu pomanjkanje G6PD navedeno kot kontraindikacija. Drugič, metilensko modrilo je pri visokih kumulativnih odmerkih samo oksidant. Pri skupnem odmerku nad približno 7 mg na kg ali včasih že pri nižjem odmerku ob ponavljajočem se dajanju lahko zviša delež methemoglobina in uniči eritrocite, namesto da bi obnovilo njihovo delovanje. Več barvila ne pomeni učinkovitejšega reševanja. Območje odmerjanja je namenoma ozko.

Zakaj očitna meritev zavaja

Svojci pogosto iščejo test z metilenskim modrilom, ki bi ga lahko opravili doma. Takšnega testa ni. Ta izraz se običajno nanaša na diagnostično obravnavo ob sumu na methemoglobinemijo, ta pa sodi v laboratorij.

Običajni pulzni oksimetri merijo le dve valovni dolžini svetlobe. Ko delež methemoglobina narašča, se absorpcija pri teh dveh valovnih dolžinah izenačuje, prikazana nasičenost pa se približuje približno 85 odstotkom ne glede na dejansko stanje. Dodaten kisik vrednosti ne popravi, ker tipalo ne meri tistega, kar je narobe. Arterijski parcialni tlak kisika, PaO2, je lahko istočasno videti normalen, ker meri kisik, raztopljen v plazmi, in ne kisika, ki ga prenaša hemoglobin. Analizator krvnih plinov, ki nasičenost izračuna iz PaO2, lahko zato prikaže pomirjujočo vrednost, medtem ko bolnik ostaja cianotičen. Razlika med meritvijo s tipalom na prstu in izračunano arterijsko vrednostjo, pogosto več kot 5 odstotnih točk, se imenuje vrzel v nasičenosti. Je diagnostični namig, ne diagnoza.

Za potrditev je potrebna kooksimetrija vzorca krvi pri več valovnih dolžinah, ki methemoglobin meri neposredno. V isto smer kaže čokoladno rjava kri, ki se ob oksigenaciji ne posvetli. Vsaka odločitev o zdravljenju methemoglobinemije temelji na tej meritvi skupaj s simptomi, nikoli zgolj na pulznem oksimetru.

Kako je nadzorovano zdravljenje opisano v informacijah o zdravilu

Ta razdelek opisuje injekcijsko zdravilo na recept, ki ga daje zdravstveno osebje. To ni vodnik za peroralno uporabo in nobena od teh podrobnosti ne velja za kapljice ali kapsule, ki se prodajajo potrošnikom.

Trenutne informacije za predpisovanje metilenskega modrila za injiciranje za zdravljenje pridobljene methemoglobinemije pri odraslih in otrocih določajo 1 mg na kg, dan intravensko v 5 do 30 minutah. Pri standardnem pripravku s 5 mg na mL to pomeni 0.2 mL na kg. Če delež methemoglobina ostane nad 30 odstotki ali simptomi po eni uri vztrajajo, se lahko da drugi odmerek 1 mg na kg. Če dva odmerka težave ne odpravita, informacije o zdravilu zdravnike usmerjajo k alternativnemu zdravljenju, ne k tretjemu odmerku.

Podrobnosti dajanja so pomembne. Intravenski pristop mora biti prehoden; zdravila se nikoli ne daje s podkožno injekcijo. Raztopino je mogoče razredčiti v 50 mL 5-odstotne dekstroze za zmanjšanje lokalne bolečine, zlasti pri otrocih, in jo nato uporabiti čim prej. Ne sme se je redčiti v raztopinah natrijevega klorida, ker klorid zmanjšuje topnost barvila. Neuporabljene količine se zavržejo, raztopina pa se pred uporabo pregleda.

Vsako bolnišnično odločitev usmerjajo tri opozorila. Opozorilo v okvirju se nanaša na serotoninski sindrom, ki je lahko smrten, kadar se metilensko modrilo uporablja skupaj s serotonergičnimi zdravili, vključno s SSRI, SNRI, zaviralci MAO, nekaterimi opioidi in dekstrometorfanom. Bolnikom naročijo, naj takšnih zdravil ne jemljejo 72 ur po zadnjem odmerku. Kadar se kombinaciji ni mogoče izogniti, informacije o zdravilu zahtevajo najmanjši možni odmerek in skrben nadzor. Serotoninske interakcije so obravnavane v članku interakcije metilenskega modrila z zdravili in serotoninski sindrom. Drugo opozorilo je hemoliza: razpad eritrocitov s Heinzovimi telesci, naraščanjem indirektnega bilirubina, padanjem haptoglobina in anemijo, ki se lahko pojavi čez dan ali pozneje ter lahko zahteva transfuzijo. Tretje je izguba učinka ali ponovno zvišanje deleža methemoglobina, opaženo pri izpostavljenosti dapsonu ali anilinskim spojinam ter pri pomanjkanju G6PD, pri čemer informacije o zdravilu znova usmerjajo k alternativnemu zdravljenju. Okvara ledvic uporabe ne izključuje, vendar zmerna do huda okvara zdravljenje omejuje na en sam odmerek 1 mg na kg. Neželeni dogodki v podatkovnem naboru za odrasle v informacijah o zdravilu so vključevali glavobol, slabost, drisko, nizke ravni kalija in magnezija, mišične trzljaje ter dogodke, podobne epileptičnim napadom, z enim resnim takšnim dogodkom med 31 bolniki. Barvilo po infuziji tudi lažno zniža odčitke pulznega oksimetra, zato zdravstveno osebje namesto tega spremlja kooksimetrijo in simptome.

Vzporedno poteka podporna oskrba: kisik z visokim pretokom, podpora dihalni poti in krvnemu obtoku, uravnavanje glukoze ter opazovanje. Blagi primeri brez simptomov lahko izzvenijo, ko je sprožilec odstranjen. Pogosto navedeni pragovi predvidevajo zdravljenje bolnikov s simptomi pri približno 20 odstotkih ali pri 10 do 20 odstotkih, če je oskrba s kisikom že motena, ter razmislek o zdravljenju bolnikov brez simptomov pri približno 30 odstotkih. Hude simptome zdravijo brez čakanja na laboratorijsko vrednost. Askorbinska kislina, izmenjalna transfuzija in hiperbarični kisik so možnosti reševalnega zdravljenja, kadar metilenskega modrila ni mogoče uporabiti ali ne učinkuje, vendar askorbinska kislina deluje bistveno počasneje. Dokumentacija o čistosti katerega koli injekcijskega pripravka je ločeno vprašanje proizvodnje, pojasnjeno v članku kako brati analizni certifikat za metilensko modrilo.

Benzokain in vprašanje gela za izraščanje zob

Velik delež spletnih iskanj potrošnikov izvira od staršev, ki so uporabili oralni gel ali pršilo z benzokainom, nato pa opazili modre ustnice ali nizko vrednost na oksimetru. Tri faze je treba jasno ločevati.

Sum na izpostavljenost je faza doma. Benzokain je znan oksidativni sprožilec in regulatorni organi so opozorili, da se oralnih pripravkov z benzokainom, ki so na voljo brez recepta, ne sme uporabljati pri izraščanju zob ali pri otrocih, mlajših od 2 let, ker je methemoglobinemija, povezana z benzokainom, lahko huda, korist pri bolečinah ob izraščanju zob pa majhna. Prenehajte uporabljati izdelek, zabeležite čas in količino, zabeležite simptome, kot so nenavadna bledica, siva ali modra barva ustnic in nohtnih posteljic, težko dihanje, nenavadna zaspanost ali slabo hranjenje, ter nemudoma poiščite nujno medicinsko obravnavo. Metilenskega modrila doma ne dajajte v nobeni obliki. Domačega odmerka ni in ni domačega testa, ki bi to stanje izključil.

Diagnoza je bolnišnična faza. Zdravstveno osebje jo potrdi s kooksimetrijo, preveri vse izpostavljenosti oksidantom, vključno z dapsonom, nitriti in anilinskimi spojinami, ter oceni simptome in oskrbo s kisikom, ne le ene izolirane vrednosti.

Nadzorovano zdravljenje je faza na bolnišničnem oddelku, opisana zgoraj. To, ali je bil sprožilec benzokain, ne spremeni preglednice odmerjanja. Trenutne informacije o injekcijskem zdravilu benzokaina posebej ne omenjajo; primer, povezan z benzokainom, sodi med pridobljene methemoglobinemije in se obravnava po istem nadzorovanem protokolu, vključno s preverjanjem G6PD, delovanja ledvic in serotonergičnih zdravil.

Kdaj metilensko modrilo ni rešitev

Ni rešitev, kadar je pomanjkanje G6PD znano. Ni rešitev, ko dva odmerka po navodilih za zdravilo nista učinkovala ali ko se methemoglobinemija znova pojavi, kar kaže na nadaljnjo absorpcijo zdravil, kot je dapson. Ni rešitev za preprečevanje, redno jemanje kot prehransko dopolnilo ali domače zdravljenje po izpostavljenosti kemikalijam. Visoki odmerki ali ponavljajoča se uporaba lahko poslabšajo prav tisto vrednost, ki naj bi jo znižali, hemoliza pa se lahko pokaže dan pozneje, ko je bolnik že doma. To zapoznelo tveganje je eden od razlogov, zakaj bolnišnice bolnike opazujejo, namesto da bi jih hitro odpustile.

Stvaren povzetek je kratek. Pri methemoglobinemiji gre za oksidirano železo, ki ne more prenašati kisika. Metilensko modrilo je prenašalec elektronov, ki eritrocitom omogoča redukcijo tega železa, če lahko celica tvori NADPH in če odmerjanje ostaja znotraj ozkih meja, določenih v informacijah o zdravilu. Za diagnozo je potrebna kooksimetrija, ker preprostejši merilniki zavajajo. Vse drugo, od dekstroze za redčenje do podatkov o serotonergičnih zdravilih in tube z benzokainom v domači omarici z zdravili, so podrobnosti, ki služijo temu enemu prenosu elektronov.