Metilensko modrilo pri nevropatiji in bolečini: katera stanja so preučevali?

Ali metilensko modrilo lajša nevropatijo in bolečino? To se sliši kot eno vprašanje, vendar literatura odgovarja na več različnih vprašanj. Barvilo, vbrizgano v medvretenčno ploščico, barvilo, vbrizgano v kožo ob zadnjiku, barvilo, dano z infuzijo v veno, in barvilo, uporabljeno za izpiranje ust, imajo isto ime, vendar preizkušajo različne koncepte z različnimi načeli delovanja. Rezultata pri enem ni mogoče prenesti na druge.

Predstavljajte si štiri koncepte pod isto oznako. Prvi koncept uniči drobne živčne končiče, ki vraščajo v poškodovano medvretenčno ploščico, ali zmanjša njihovo občutljivost. Drugi koncept omrtviči ali umiri kožne živce na mestu injiciranja. Tretji koncept prek krvnega obtoka sistemsko deluje na živčevje. Četrti koncept prekrije poškodovano površino in lajša lokalno bolečino. Ko upoštevate to razlikovanje, se dokazi hitro razvrstijo in vrzel postane očitna: priljubljena trditev se nanaša na tretji koncept v obliki zaužite tekočine, prav na tem področju pa je dokazov pri ljudeh najmanj.

Matrika dokazov glede na stanje in način uporabe

Ta preglednica je članek v malem. Vsaka vrstica povezuje stanje, način uporabe in intervencijo, saj se trditve o lajšanju bolečine napihujejo prav takrat, ko te elemente ločujemo.

Preden preberete kateri koli naslov, preberite stolpec z načini uporabe. Vsak pozitiven znak učinka pri ljudeh je v vrstici z lokalno uporabo ali uporabo med posegom. Vrstice s sistemsko uporabo vsebujejo eno zelo majhno pilotno raziskavo in več praznih polj.

Diskogena bolečina v križu: ena raziskava z izrazitim učinkom, ena neuspešna ponovitev

Zgodba o intradiskalni uporabi se začne z nekontrolirano pilotno raziskavo iz leta 2007 pri 24 bolnikih z bolečino, potrjeno z diskografijo, ki se ni odzivala na konzervativno zdravljenje. Po eni intradiskalni injekciji 10 mg metilenskega modrila je 21 od 24 bolnikov v približno 18 mesecih spremljanja poročalo o izginotju ali izrazitem olajšanju bolečine. Brez kontrolne skupine bi lahko rezultat odražal izbor bolnikov, naravni potek ali sočasno uporabljeni lidokain, zato je spodbudil raziskovanje učinkovitosti, ne pa odgovoril na vprašanje o njej.

Sledila je dvojno slepa, s placebom kontrolirana raziskava iz leta 2010 pri 72 bolnikih, ki je primerjala metilensko modrilo z lidokainom in fiziološko raztopino z lidokainom. Po 24 mesecih so bile poročane razlike ogromne: povprečno znižanje ocene bolečine za 52.5 v primerjavi z 0.7 točke in zadovoljstvo 91.6% v primerjavi s 14.3%. Spremljajoči uvodnik se je odkrito spraševal, ali gre za zdravilo za bolečino v križu, kar kaže, kako izjemna se je trditev takrat zdela strokovnjakom.

Izjemne trditve zahtevajo ponovitev, vendar se rezultat ob ponovitvi ni potrdil. Poznejša multicentrična raziskava IMBI je preizkusila intradiskalno metilensko modrilo v več centrih in ni potrdila učinka iz Pengove raziskave. Manjše neodvisne nekontrolirane kohorte so na splošno poročale o nižjih ali sčasoma upadajočih deležih odziva. Pošten povzetek so neskladni dokazi: en izrazit uspeh v enem centru nasproti neuspešni multicentrični ponovitvi. Tak vzorec ne potrjuje zdravljenja in ne pove ničesar o zaužitju metilenskega modrila, ki v medvretenčno ploščico nikoli ne pride v primerljivi koncentraciji. Naš pregled dokazov o kronični bolečini to neskladje obravnava skupaj z drugimi intervencijami med posegi.

Perianalno injiciranje: resnični znaki učinka, ozek obseg

Intradermalno metilensko modrilo pri trdovratnem srbenju zadnjika ima najdaljšo zgodovino serij primerov, ki se začne leta 1990 in nadaljuje s kohortami po 25, 30, 49 in 103 bolnikov. Deleži odziva so videti visoki; pogosto je večina bolnikov brez simptomov po eni ali dveh injekcijah, vendar so vse serije nekontrolirane. Srbenje, zaradi katerega se bolnik odloči za invaziven poseg, lahko niha, injekcije pa lahko same sprožijo učinke pričakovanja, zato deleži olajšanja brez kontrolne skupine ne morejo potrditi učinkovitosti.

Močnejši primerjalni dokazi prihajajo s sorodnega področja pooperativne bolečine. Dve randomizirani raziskavi perianalnega intradermalnega metilenskega modrila ob hemoroidektomiji sta ugotovili nižje ocene bolečine in manjšo uporabo dodatnih zdravil za lajšanje bolečine od 1. do 3. dne v raziskavi s 67 bolniki ter od 1. do 7. dne v raziskavi s 97 bolniki. To so dejanski dokazi o analgeziji pri opredeljenem posegu, odmerku in v obdobju enega tedna. Niso pa dokazi za kronično nevropatijo, obravnavani mehanizem pa je lokalno zmanjšanje občutljivosti živcev ob rani, česar zaužita kapljica ne more poustvariti. Razlaga, kako metilensko modrilo deluje na živce in mitohondrije, pojasnjuje, zakaj lokalno kemično delovanje ostane lokalno.

Sistemska uporaba pri nevropatski bolečini: ena zelo majhna pilotna raziskava

Za trditev, ki večino kupcev najbolj zanima, torej da sistemsko metilensko modrilo lajša nevropatsko bolečino, se zdi, da vsi kontrolirani podatki pri ljudeh izvirajo iz ene same pilotne raziskave iz leta 2015 pri 10 bolnikih s kronično nevropatsko bolečino različnih vzrokov, odporno proti zdravljenju. Intravensko metilensko modrilo v odmerku 2 mg/kg je v primerjavi z zelo majhnim odmerkom v kontrolni skupini bolj znižalo ocene bolečine na dan zdravljenja in naslednji dan, korist pa je v nekaj dneh skoraj povsem izginila. Pri treh bolnikih so ugotovili zmanjšano mehansko alodinijo.

Deset heterogenih bolnikov in dva dni olajšanja sta razlog za nadaljnje raziskave, ne podlaga za zdravljenje. Le en udeleženec je imel postherpetično nevralgijo, zato to tudi ni raziskava postherpetične nevralgije. Za diabetično periferno nevropatijo, nevralgijo trigeminusa ali kompleksni regionalni bolečinski sindrom ni bila ugotovljena nobena ustrezna raziskava sistemskega metilenskega modrila pri ljudeh. Paravertebralne raziskave postherpetične nevralgije, ki jih včasih prikažejo iskalniki, so kombinirale metilensko modrilo z lokalnim anestetikom ob hrbtenici, kar spada v koncept uporabe med posegom, ne sistemske uporabe.

Izpiranje, rane in sklepi: lokalni dokazi, ki jih ni mogoče prenesti

Vsi preostali znaki učinka pri ljudeh se nanašajo na lokalno uporabo. Randomizirana raziskava faze 2 iz leta 2022 je ugotovila, da je izpiranje ust z metilenskim modrilom v treh koncentracijah do 2. dne bolj zmanjšalo bolečino zaradi oralnega mukozitisa ob zdravljenju raka kot običajna oskrba. Raztopina za izpiranje prekrije poškodovano sluznico in se izpljune. Navajanje te raziskave kot podpore za kapljice, ki se zaužijejo, pomeni zamenjevanje lokalne izpostavljenosti s sistemskim odmerjanjem.

Podobno je nanos razredčenega metilenskega modrila na kirurško tkivo med ledveno diskektomijo znižal ocene bolečine v križu v trojno slepi raziskavi s 115 bolniki, raziskava injiciranja v fasetni sklep pa je poročala o nižjih ocenah bolečine in funkcionalne oviranosti po 3 in 6 mesecih. Vsak rezultat je vezan na mesto uporabe. Nobenega ni mogoče prenesti na peroralni izdelek.

Kaj kažejo raziskave pri živalih in zakaj lahko mehanizem deluje v obe smeri

Modeli nevropatske bolečine pri podganah zagotavljajo najpogosteje navedeno mehanistično utemeljitev. V zgodnjem poskusu iz leta 1992 je intratekalno metilensko modrilo po podvezanju ishiadičnega živca za približno 4 ure blokiralo že razvito toplotno hiperalgezijo, kar je skladno z vlogo signalne poti dušikov oksid–cGMP v hrbtenjači. Poznejše raziskave pri poškodbi zaradi kronične konstrikcije so ugotovile, da je metilensko modrilo samo po sebi delovalo antinociceptivno in lahko blokiralo hiperalgezijo, ki jo je poslabšal sildenafil, kar je znova nakazovalo vlogo signalizacije dušikovega oksida. Raziskava iz leta 2021 je dodala drugi mehanizem, neposredno zaviranje proženja živčnih impulzov, podobno učinkom na natrijeve kanale, z daljšim zaviranjem kot pri lidokainu v preizkušenem preparatu.

Pomembno je ohraniti eno podrobnost, ker jo prodajalci izpuščajo. Predklinična literatura o dušikovem oksidu ne kaže enotno, da metilensko modrilo pomeni analgezijo. V nekaterih eksperimentalnih modelih signalizacija dušikovega oksida sama posreduje lajšanje bolečine, metilensko modrilo pa to olajšanje blokira. Pri eksperimentalni diabetični nevropatiji je metilensko modrilo blokiralo antinocicepcijo, povezano s sildenafilom, samo po sebi pa povečalo hiperalgezijo. Učinki mehanizmov so odvisni od modela in signalne poti, kar je še en razlog, da ugotovitev pri živalih ni mogoče razumeti kot nasvetov za odmerjanje.

Kaj ni bilo preučeno in varnostne meje

Ugotovljena ni bila nobena randomizirana raziskava ali verodostojna klinična serija primerov peroralno zaužitega metilenskega modrila pri kronični nevropatski bolečini, diabetični nevropatiji, nevralgiji trigeminusa, kompleksnem regionalnem bolečinskem sindromu ali postherpetični nevralgiji. Edina neposredna raziskava sistemske uporabe pri nevropatski bolečini je intravenska pilotna raziskava z 10 bolniki in znakom učinka, ki je trajal 1 do 2 dni. Rezultatov intradiskalne, intradermalne, intraartikularne in paravertebralne uporabe ter izpiranja ni mogoče farmakološko prenesti na kapljice iz maloprodaje, pri katerih se koncentracija na ciljnem mestu razlikuje za več velikostnih redov in ki se ne dajejo na določeno mesto med posegom.

Zamenjevanje načinov uporabe prinaša tudi varnostno opozorilo. Prostori v hrbtenici niso medsebojno zamenljivi: intradiskalna, paravertebralna, epiduralna in intratekalna izpostavljenost se farmakološko in toksikološko razlikujejo, resna nevrotoksičnost po intratekalni izpostavljenosti metilenskemu modrilu pa je spodbudila izrecno opozorilo o nevarnosti. Poleg tega metilensko modrilo medsebojno deluje s serotonergičnimi zdravili in je kontraindicirano pri pomanjkanju G6PD, zato mora vsak bolnik z bolečino, ki razmišlja o njegovi uporabi, najprej prebrati pregled neželenih učinkov in kontraindikacij ter se pogovoriti z zdravnikom ob pomoči teh vprašanj o metilenskem modrilu.

Kako uporabiti te dokaze

Kdor ocenjuje metilensko modrilo za lajšanje bolečine, naj si ob vsakem navedenem viru zastavi tri vprašanja. Za katero stanje natančno gre, saj okrevanje po hemoroidektomiji ni diabetična nevropatija. Za kateri način uporabe natančno gre, saj intradiskalna ali intradermalna aplikacija ni zaužit odmerek. In kateri izid so merili v katerem obdobju, saj nekaj dni olajšanja ob posegu ni več mesecev obvladovanja nevropatije.

Glede na trenutne dokaze so znaki analgetičnega učinka metilenskega modrila pri ljudeh omejeni na lokalno uporabo ali uporabo med posegi, učinkovitost pa je med indikacijami neenotna. Dokazi o sistemski uporabi so omejeni na eno samo zelo majhno intravensko pilotno raziskavo, nobeni klinični dokazi pa ne podpirajo peroralne uporabe metilenskega modrila iz maloprodaje pri nevropatski ali kronični bolečini.