Metilensko modrilo in bipolarna motnja: pregled kliničnih raziskav

Na kratko

Metilensko modrilo pri bipolarni motnji proučujejo dlje, kot se večina ljudi zaveda, že od sedemdesetih let prejšnjega stoletja, ko so raziskovalci iskali alternative litiju in dodatke k njemu. Celotna dokazna podlaga je skromna: ena odprta serija primerov, dve starejši nadzorovani preskušanji in ena sodobna randomizirana navzkrižna raziskava. V vseh se ponavlja signal izboljšanja depresivnih in preostalih simptomov, ko so metilensko modrilo dodali obstoječemu zdravljenju. Nobena raziskava ni pokazala antimaničnega učinka in nobena ni zaznala jasnega signala prehoda v manijo, čeprav so bili vzorci veliko premajhni, da bi to vprašanje razjasnili. Kdor ocenjuje to spojino, mora te raziskave razumeti kot raziskave dopolnilnega zdravljenja, ne kot dokaze za monoterapijo, ter pred kakršnimi koli praktičnimi sklepi upoštevati opozorila glede medsebojnega delovanja zdravil.

Zakaj je bipolarna motnja zgodaj pritegnila pozornost

Izhodišče nikoli ni bilo, da bi metilensko modrilo spominjalo na običajen stabilizator razpoloženja. Po strukturi je podobno fenotiazinom, zgodnji raziskovalci pa so domnevali, da bi lahko vanadat v plazmi reduciralo v manj aktivno obliko in s tem spremenilo aktivnost natrij-kalijeve ATPaze, povezane s cikličnimi spremembami razpoloženja. Naylor in sodelavci so za preverjanje koncepta zdravili dva bolnika z neprekinjenim izmenjevanjem razpoloženjskih epizod ter opazili daljša obdobja evtimije, kar je spodbudilo vse nadaljnje delo. Howlandov zgodovinski pregled metilenskega modrila v psihiatriji to delo umešča v kontekst in spremlja pot spojine od predhodnika fenotiazinov do eksperimentalne psihotropne učinkovine.

Poznejše raziskave mehanizmov so utemeljitev preusmerile k delovanju mitohondrijev in redoks ravnovesju. Na povezavo med motenim delovanjem mitohondrijev in bipolarno motnjo kažejo družinske raziskave, posmrtne ugotovitve o izražanju genov ter živalski modeli, kot je miš z mutacijo POLG1, katere fenotip, podoben bipolarni motnji, se delno odziva na litij. Aldov pregled metilenskega modrila pri nevropsihiatričnih motnjah iz leta 2019 zagovarja stališče, da sposobnost spojine za prenašanje elektronov mimo blokiranih mest v elektronski transportni verigi in s tem zmanjševanje uhajanja reaktivnih kisikovih zvrsti daje spojini hevristično vrednost kot modulatorju mitohondrijev. Ločen pregled metilenskega modrila kot kandidata za antidepresiv k sliki mehanizmov dodaja zaviranje MAO-A, blokado sintaze dušikovega oksida in gvanilat ciklaze ter protivnetne učinke. Toda mehanizmi so hipoteze. Klinično vprašanje je, kaj so preskušanja merila in v kakšnih pogojih.

Preskušanja, eno za drugim

Serija primerov Narsapurja in Naylorja: bolniki, odporni na zdravljenje, odprto zdravljenje

Prvo poročilo je opisovalo nenadzorovano serijo 24 kronično ali hudo bolnih oseb, ki so kot dodatek zdravljenju prejemale metilensko modrilo v odmerku 200 ali 300 mg dnevno, od nekaj dni do več kot enega leta. Devetnajst jih je imelo bipolarno (manično-depresivno) bolezen, pri 14 od teh 19 pa so ocenili nedvomno izboljšanje, kar pomeni 74-odstotni delež odziva. Trije bolniki, pri katerih je bila diagnoza bipolarne motnje negotova, se niso odzvali.

To obravnavajte kot podlago za oblikovanje hipotez, ne kot podatke o učinkovitosti. Ni bilo randomizacije, slepljenja ali standardizirane lestvice, podatki o osnovnih zdravilih pa so bili nepopolni. Podatek o 74 odstotkih iz odprte serije pri bolnikih, odpornih na zdravljenje, odraža presojo opazovalcev in izbor bolnikov prav toliko kot farmakologijo.

Naylor in sod. 1986: dveletno navzkrižno preventivno zdravljenje ob litiju

To je bila najambicioznejša od zgodnjih raziskav: dveletno, dvojno slepo randomizirano navzkrižno preskušanje pri 31 bolnikih z bipolarno boleznijo. Vsak udeleženec naj bi eno leto prejemal 300 mg dnevno, drugo leto pa 15 mg dnevno, v naključno določenem vrstnem redu. Odmerek 15 mg je služil kot primerjalna terapija, izbrana predvsem zato, ker zaradi obarvanja urina pri povsem inertnem placebu slepljenje ne bi bilo mogoče. Ključno je, da je vsak udeleženec ves čas nadaljeval zdravljenje z litijem, zato je šlo od začetka za dopolnilno preventivno zdravljenje.

Obe leti je zaključilo sedemnajst od 31 udeležencev. Pri tistih, ki so raziskavo zaključili, so bili depresivni simptomi v letu z odmerkom 300 mg pomembno manj izraziti kot v letu z odmerkom 15 mg, medtem ko se izrazitost maničnih simptomov med odmerkoma ni razlikovala. Poročali so o nižji pogostosti sprejemov v bolnišnico med preskušanjem kot pred njim, čeprav Aldov poznejši pregled navaja, da je to veljalo tudi v obdobjih z odmerkom 15 mg, kar otežuje razlago. Raziskovalci so sami opozorili na slabosti: majhen vzorec, 45-odstotni osip, preproste ocenjevalne lestvice, vprašljivo slepljenje in negotovost glede tega, ali je bil odmerek 15 mg farmakološko neaktiven. Kot je opisano spodaj, se je zadnji pomislek izkazal za upravičenega.

Naylorjeva raziskava nizkega odmerka pri depresiji: zakaj je bil »placebo« morda aktiven

Poznejša tritedenska, dvojno slepa primerjava je pri 35 bolnikih s hudo depresivno boleznijo preizkusila 15 mg dnevno v primerjavi z inertnim placebom in ugotovila pomembno prednost metilenskega modrila. Šlo je za skupino s pretežno unipolarno depresijo, ne za preskušanje pri bipolarni motnji, zato sodi med splošne dokaze o depresiji in ne med dokaze o bipolarni motnji. Za bralce, ki jih zanima bipolarna motnja, je pomembna z metodološkega vidika: odmerek 15 mg, uporabljen kot primerjalna terapija v obeh navzkrižnih preskušanjih, je sam po sebi presegel inertni placebo. Vsaka razlika med zdravljenjema, izmerjena v primerjavi s 15 mg, zato verjetno podcenjuje celotno razliko glede na odsotnost zdravljenja, hkrati pa to pomeni, da nobeno od starejših preskušanj ni imelo skupine s pravim placebom.

Alda in sod. 2017: sodobno navzkrižno preskušanje dopolnilnega zdravljenja

Najstrožje zasnovana raziskava doslej je randomizirala 37 odraslih z bipolarno motnjo tipa I ali II in preostalimi simptomi na metilensko modrilo v odmerku 195 mg dnevno oziroma 15 mg dnevno, vsak odmerek za 13 tednov v navzkrižni zasnovi. Izrecno je šlo za dopolnilno zdravljenje: vsak udeleženec je bil vsaj tri mesece stabilen ob zdravljenju z lamotriginom in ga je nadaljeval, dovoljeni pa so bili tudi litij, divalproeks, antipsihotiki in antidepresivi v stabilnih odmerkih. Preskušanje je indeksirano pod PubMed 27284082. Izhodiščni simptomi so bili blagi do zmerni, s povprečnimi ocenami okoli 7.6 na Hamiltonovi lestvici depresije in okoli 12.7 na Montgomery-Asbergovi lestvici.

Rezultati meritev depresije in tesnobe so bili v prid odmerku 195 mg. Pri udeležencih, ki so raziskavo zaključili, so bile velikosti učinka približno 0.71 na Hamiltonovi lestvici depresije, 0.80 na Montgomery-Asbergovi lestvici in 0.79 na Hamiltonovi lestvici tesnobe, vse statistično značilne. Analiza s prenosom zadnje opažene vrednosti pri vseh 37 bolnikih je dala podobne značilne rezultate. Ocene manije so ostale nizke in stabilne, brez učinka zdravljenja, sklop kognitivnih testov pa ni pokazal pomembne koristi pri meritvah verbalnega spomina, izvršilnih funkcij ali pozornosti. Deset udeležencev je odstopilo iz razlogov, ki so vključevali poslabšanje bipolarnih simptomov, tesnobo, zadrževanje tekočine in umik soglasja. Neželeni učinki so bili predvsem prehodno pekoče uriniranje, prebavne težave in glavobol.

Preglednica kliničnih preskušanj: kaj je bilo dejansko preizkušeno

Poštena razlaga vzorca ugotovitev

Tudi ob upoštevanju omejitev ostajajo tri ugotovitve. Prvič, smer učinka je dosledna: depresivni in preostali simptomi so se ob višjem odmerku izboljšali v obeh nadzorovanih raziskavah bipolarne motnje, v sodobnem preskušanju pa so bile velikosti učinka zmerne. Drugič, nič v tej literaturi ne podpira trditve o antimaničnem učinku. Namensko preskušanje pri maniji je bilo negativno, navzkrižne raziskave pa niso ugotovile razlik pri maniji. To pomeni odsotnost antimanične učinkovitosti, ne dokaza o stabilizaciji razpoloženja na obeh polih. Tretjič, ni se pojavil signal manije, nastale med zdravljenjem, vendar ima ta izjava majhno težo. Izhodiščne ocene manije so bile blizu nič, izpostavljeni vzorci pa so šteli le nekaj deset oseb, zato te raziskave ne bi mogle zaznati klinično pomembnega tveganja za prehod v manijo. Pravilna formulacija je, da signala prehoda niso opazili, ne pa, da so tveganje za prehod izključili.

Dve metodološki težavi si zaslužita poudarek, ker zadevata celotno dokazno podlago. Slepljenje je bilo v vsaki navzkrižni raziskavi oslabljeno že zaradi zasnove, saj metilensko modrilo obarva urin, primerjalni nizki odmerek pa je bil izbran prav zato, da bi posnemal ta učinek, ob predpostavki, da je neaktiven. Ta predpostavka se ni potrdila: nizki odmerek je pri depresiji presegel inertni placebo, kar pomeni, da so bile ključne primerjave dejansko primerjave odmerkov med dvema potencialno aktivnima režimoma in ne preizkusi zdravila proti placebu. Tako izmerjene velikosti učinka je težko razlagati in jih ni mogoče združevati s standardnimi, s placebom nadzorovanimi preskušanji antidepresivov.

Pri tem je pomembno dosledno upoštevanje področja raziskav. To so preskušanja pri bipolarni motnji z izidi, povezanimi z bipolarno motnjo, in jih ne smemo mešati z dokazi iz drugih populacij. Bralci, ki jih zanimajo sorodna področja literature, naj ločeno pregledajo ugotovitve o tesnobi, raziskave kognicije ter profil varnosti in medsebojnega delovanja zdravil, saj vsako področje vključuje drugačne zasnove raziskav in vidike tveganja.

Varnostni kontekst polifarmacije pri bipolarni motnji

Dve opozorili sta neposredno pomembni za bolnike z bipolarno motnjo, ki jim pogosto predpisujejo serotonergične učinkovine. Metilensko modrilo in njegov presnovek Azure B sta močna reverzibilna zaviralca MAO-A, sočasna uporaba s SSRI, SNRI in drugimi serotonergičnimi zdravili pa lahko sproži serotoninski sindrom. Skoraj vsi objavljeni primeri toksičnosti so vključevali intravensko metilensko modrilo, sodobno preskušanje pri bipolarni motnji pa je dovoljevalo antidepresive pri 20 od 37 udeležencev brez serotonergičnega dogodka. Vendar te omejene izkušnje ne odpravijo opozorila o medsebojnem delovanju, sedanja dokumentacija intravenskega zdravila pa glede tega vsebuje opozorilo v okvirju. Poleg tega je pomanjkanje glukoza-6-fosfat dehidrogenaze kontraindikacija, saj lahko metilensko modrilo sproži hemolizo; sodobno preskušanje je take bolnike izključilo. Vsakdo, ki kombinira te učinkovine, potrebuje zdravniški nadzor; gre za farmakologijo z resničnimi možnostmi zapletov, ne za neškodljivo medsebojno delovanje prehranskih dopolnil.

Kaj to pomeni za obravnavano vprašanje

Literatura o metilenskem modrilu pri bipolarni motnji je skromna, stara in nakazuje možne učinke, dopolnjuje pa jo ena kakovostna sodobna pilotna raziskava. Pošten povzetek je naslednji: metilensko modrilo kot dodatek zdravljenju v odmerkih približno 195 do 300 mg dnevno je v majhnih vzorcih večkrat ublažilo depresivne in preostale simptome, enkrat pokazalo signal izboljšanja tesnobe, ni pokazalo kognitivne koristi ali antimaničnega učinka in ni pokazalo signala prehoda v manijo, ki bi ga ti vzorci lahko zaznali. Večja preskušanja s pravo kontrolno skupino s placebom, populacijami z akutno bipolarno depresijo, vnaprej določenim spremljanjem prehoda v manijo in ustreznimi postopki slepljenja niso bila izvedena. Dokler ne bodo, metilensko modrilo v tem kontekstu ostaja raziskovalni dodatek zdravljenju: dovolj zanimivo za nadaljnje proučevanje, vendar z veliko preskromno dokazno podlago za sklepanje.