Článok
Injekcie metylénovej modrej pri diskogénnej bolesti chrbta: čo zistili štúdie
Bolesť dolnej časti chrbta je príznak, nie diagnóza. Práve toto rozlíšenie určuje, či má akékoľvek tvrdenie o metylénovej modrej pri bolesti chrbta vôbec význam.
Pri väčšine bolestí chrbta nemožno s istotou označiť jednu konkrétnu štruktúru za ich príčinu. Diskogénna bolesť je užšie vymedzené tvrdenie. Znamená, že bolesť pochádza z nervových zakončení v jednej konkrétnej medzistavcovej platničke, zvyčajne tam, kde vo vonkajšom prstenci nazývanom anulus vznikli trhliny, ktoré umožnili drobným nervom prerastať dovnútra a zápalovým signálom prenikať do vnútra. Túto predstavu je ľahké vysloviť, ale ťažké dokázať, pretože mnohé degenerované platničky viditeľné na MRI nespôsobujú žiadnu bolesť. Samotné zobrazovacie vyšetrenie nedokáže určiť zdroj bolesti.
Preto sa obe štúdie, o ktorých tu hovoríme, začínali provokačnou diskografiou. Pod fluoroskopickou kontrolou sa ihla zavedie do jadra v strede podozrivej platničky, pod kontrolovaným tlakom sa vstrekne kontrastná látka a lekár položí jednoduchú otázku: vyvoláva zvýšenie tlaku v tejto platničke vašu obvyklú bolesť? Aspoň jedna susedná platnička sa testuje ako kontrolná a mala by zostať bezbolestná. Ďalej postupujú iba pacienti, u ktorých testovaná platnička vyvoláva zodpovedajúcu bolesť a kontrolná platnička zostáva bezbolestná. Ide o invazívny krok pri výbere pacientov, ktorý ovplyvňuje všetko, čo nasleduje.
Čitatelia, ktorí sa ešte len oboznamujú s tým, čo je metylénová modrá z chemického hľadiska, niekedy predpokladajú, že injekcia skúmaná v týchto štúdiách súvisí s pitím modrej tekutiny. Nesúvisí. Intradiskálnou injekciou metylénovej modrej sa podáva približne 10 mg farbiva priamo do jednej platničky, ktorá už bola identifikovaná ako bolestivá. Hypotéza sa týkala lokálneho účinku: farbivo by mohlo zničiť alebo utlmiť drobné nervové zakončenia v trhlinách anulu a zmierniť miestny zápal. Tento mechanizmus, ak existuje, závisí od priameho kontaktu vo vnútri danej platničky.
Postup použitý v oboch štúdiách
Užitočnou predstavou je uzavretá komora s jedným vstupným bodom. Komorou je platnička. Vstup zabezpečuje ihla zavádzaná pod fluoroskopickou kontrolou, zvyčajne posterolaterálnym prístupom. Po potvrdení polohy sa skúmaná tekutina pomaly vstrekne do jadra.
V oboch štúdiách sa do platničky podávala aj ďalšia látka. V skoršej štúdii sa podal 1 mL 1-percentnej metylénovej modrej a následne 1 mL 2-percentného lidokaínu. V neskoršej štúdii sa podal 1 mL metylénovej modrej s koncentráciou 10 mg na mL spolu s 0.5 mL 2-percentného lidokaínu a 0.5 mL kontrastnej látky. Nikdy sa teda neporovnávala injekcia s neprítomnosťou zákroku. V oboch skupinách sa zaviedla ihla, zvýšil sa tlak v platničke a do platničky sa podalo lokálne anestetikum. Jediným plánovaným rozdielom bola metylénová modrá oproti fyziologickému roztoku. Podrobnosti o pôsobení metylénovej modrej v bunkách pomáhajú vysvetliť, prečo výskumníci považovali lokálny účinok za hodnoverný, ale hodnovernosť nie je dôkaz.
To je dôležité pri interpretácii odpovede kontrolnej skupiny. Akékoľvek zlepšenie v kontrolnej skupine tu zahŕňa rituál zákroku na chrbtici, lidokaín, prirodzený priebeh bolesti aj očakávanie úľavy.
Skoršia štúdia s pozitívnym výsledkom
Randomizovaná štúdia Penga a kolegov z roku 2010 zahŕňala 72 dospelých s chronickou axiálnou bolesťou dolnej časti chrbta bez nervovej bolesti v nohách, s príznakmi trvajúcimi viac než 6 mesiacov napriek fyzioterapii a liečbe protizápalovými liekmi alebo opioidmi, so známkami degenerácie platničky na MRI pri zachovanej výške platničky, bez predchádzajúcej operácie driekovej chrbtice a s pozitívnym diskogramom pri susednej negatívnej kontrolnej platničke. Tridsaťšesť pacientov dostalo intradiskálne metylénovú modrú spolu s lidokaínom. Tridsaťšesť dostalo fyziologický roztok spolu s lidokaínom. Pacienti aj hodnotitelia výsledkov boli zaslepení. Osoba podávajúca injekciu nemohla byť zaslepená, pretože farbivo je modré.
Sledovanie bolo dlhé: 6, 12 a 24 mesiacov. Sledovanými ukazovateľmi boli bolesť na číselnej škále od 0 do 100, funkčné obmedzenie podľa Oswestryho indexu funkčného obmedzenia od 0 do 100, ako aj spokojnosť, užívanie analgetík a komplikácie. Publikovaný výsledok bol nezvyčajne výrazný. Priemerná bolesť v skupine s metylénovou modrou klesla po 24 mesiacoch približne zo 72 na 20, zatiaľ čo v kontrolnej skupine sa zmenila približne zo 67 na 60. Funkčné obmedzenie pri metylénovej modrej kleslo približne zo 48 na 13, oproti takmer žiadnej zmene v kontrolnej skupine. Po 24 mesiacoch uviedlo 33 z 36 liečených pacientov, že sú spokojní alebo úplne spokojní, oproti 5 z 35 pacientov v kontrolnej skupine. Väčšina liečených pacientov uviedla, že neužíva analgetiká. Počas sledovania nebola hlásená infekcia platničky ani poškodenie nervov. Autori v správe o svojej placebom kontrolovanej štúdii opísali liečbu ako bezpečnú, účinnú a minimálne invazívnu.
Takýto výrazný výsledok z jedného centra a od 72 vybraných pacientov je presne tým typom výsledku, ktorý si vyžaduje nezávislé overenie replikačnou štúdiou.
Multicentrická replikačná štúdia
Štúdia IMBI Kallewaarda a kolegov bola navrhnutá ako replikačná štúdia v štyroch holandských centrách. Zaradených bolo osemdesiatštyri pacientov a 81 poskytlo analyzovateľné údaje z randomizovaného porovnania: 40 v skupine s metylénovou modrou, 41 v skupine s placebom. Výber opäť vyžadoval chronickú axiálnu bolesť zodpovedajúcu diskogénnej bolesti, tentoraz bolesť trvajúcu aspoň 6 mesiacov, nedostatočný účinok konzervatívnej liečby, bolesť v sede aspoň 5 z 10 a MRI z predchádzajúceho roka vylučujúce výrazný pokles výšky platničky o viac než 50 percent. Pacienti najprv podstúpili blokádu fazetových kĺbov na vylúčenie bolesti z týchto kĺbov, potom štandardizovanú diskografiu s kontrolovaným tlakom, susednou kontrolnou platničkou a presne stanovenými limitmi tlaku. Zákrok sa vykonával na operačnej sále s antibiotickou profylaxiou a pomalou, kontrolovanou rýchlosťou vstrekovania. Kontrolná skupina opäť dostala fyziologický roztok spolu s lidokaínom a kontrastnou látkou.
Primárnym sledovaným ukazovateľom bol úspech liečby po 6 mesiacoch, definovaný ako zníženie priemerného skóre bolesti zaznamenávaného počas štyroch dní aspoň o 30 percent, spolu s celkovým hodnotením zmeny. Sekundárne ukazovatele zahŕňali funkčné obmedzenie podľa Oswestryho indexu, škály kvality života, charakter bolesti, užívanie analgetík a nežiaduce udalosti. Pacienti v skupine s placebom, ktorí mali naďalej bolesti, mohli po 6 mesiacoch dostať metylénovú modrú, takže čisté randomizované porovnanie sa končí po 6 mesiacoch a nepokračuje do 12 ani 24 mesiacov.
Po 6 mesiacoch priemerná bolesť na škále od 0 do 10 klesla o 1.4 bodu pri metylénovej modrej a o 1.2 bodu v kontrolnej skupine, pričom hodnota p pre rozdiel medzi skupinami bola 0.671. Podiel pacientov s odpoveďou na liečbu bol 35.0 percent oproti 26.8 percent, p sa rovnalo 0.426. Funkčné obmedzenie sa zlepšilo o 7.8 bodu oproti 5.5 bodu, p sa rovnalo 0.459. Podiel pacientov s celkovým zlepšením bol takmer rovnaký. Prechodné udalosti, ako dočasné zvýšenie bolesti alebo vystreľujúca bolesť, sa vyskytli v oboch skupinách bez významného rozdielu medzi nimi. Autori v správe o svojej multicentrickej štúdii dospeli k záveru, že údaje nepodporujú odporúčanie intradiskálnej metylénovej modrej pri chronickej diskogénnej bolesti.
Porovnanie štúdií
| Charakteristika | Peng 2010, jedno centrum | IMBI 2019, štyri centrá |
|---|---|---|
| Analyzovaní pacienti | 72 randomizovaných, 71 dokončilo 24 mesiacov sledovania | 84 zaradených, 81 analyzovaných do 6 mesiacov |
| Výber pacientov | Chronická axiálna bolesť dlhšie než 6 mesiacov, neúspešná fyzioterapia a liečba liekmi, bez radikulopatie, bez predchádzajúcej operácie, zachovaná výška platničky, pozitívny diskogram s negatívnou susednou kontrolnou platničkou | Chronická axiálna bolesť 6 mesiacov alebo dlhšie, neúspešná konzervatívna liečba, bolesť v sede 5 z 10 alebo vyššia, pokles výšky platničky o 50 percent alebo menej, negatívna blokáda fazetových kĺbov, štandardizovaná diskografia s kontrolovaným tlakom a kontrolnou platničkou |
| Kontrolná liečba | Punkcia platničky spolu s 1 mL fyziologického roztoku a 1 mL 2-percentného lidokaínu | Punkcia platničky spolu s 1 mL fyziologického roztoku, 0.5 mL 2-percentného lidokaínu a 0.5 mL kontrastnej látky |
| Aktívna liečba | 1 mL 1-percentnej metylénovej modrej, 10 mg, spolu s 1 mL 2-percentného lidokaínu | 1 mL metylénovej modrej s koncentráciou 10 mg na mL spolu s 0.5 mL 2-percentného lidokaínu a 0.5 mL kontrastnej látky |
| Sledované ukazovatele | Číselná škála bolesti od 0 do 100, Oswestryho index od 0 do 100, spokojnosť, analgetiká, komplikácie | Úspech definovaný znížením bolesti o 30 percent alebo viac spolu s celkovým hodnotením po 6 mesiacoch, ďalej Oswestryho index, kvalita života, analgetiká, nežiaduce udalosti |
| Sledovanie | 6, 12 a 24 mesiacov, randomizované porovnanie zachované | Randomizované porovnanie do 6 mesiacov, neskôr povolený prechod na aktívnu liečbu |
| Hlavný výsledok | Bolesť približne zo 72 na 20 oproti 67 na 60 po 24 mesiacoch, funkčné obmedzenie približne zo 48 na 13 oproti žiadnej podstatnej zmene, 91.6 percent spokojných oproti 14.3 percent | Bolesť nižšia o 1.4 oproti 1.2 z 10 po 6 mesiacoch, odpoveď na liečbu u 35.0 percent oproti 26.8 percent, bez významného rozdielu |
Jeden ďalší detail pomáha predísť nedorozumeniu. Niektoré súhrny spájajú tieto štúdie s hraničným stupňom podľa Pfirrmannovej klasifikácie. Táto hranica pochádzala z malej holandskej pilotnej štúdie, nie z kritérií zaradenia ani jednej z dvoch randomizovaných štúdií zhrnutých vyššie.
Ako interpretovať rozdielne výsledky
Dve poctivo vykonané štúdie môžu dospieť k odlišným výsledkom bez toho, aby bola niektorá z nich podvodná. Dôležité rozdiely sú v presnosti výberu pacientov, štandardizácii postupu, obmedzeniach zaslepenia, veľkosti vzorky a definícii sledovaných ukazovateľov.
Peng vybral úzko vymedzenú skupinu z jedného centra a sledoval ju dva roky bez prechodu medzi liečebnými skupinami. To umožňuje ľahko zachytiť výrazný signál, ale aj preceňovať ho, ak sa výber pacientov, súbežná liečba alebo očakávania medzi skupinami líšili spôsobmi, ktoré správa nezachytila. Osoba podávajúca injekciu vedela o zaradení do skupiny, čo je pri modrom farbive nevyhnutné, no stále ide o slabinu. IMBI využívala viacero centier, prísnejšie tlakové kritériá, vyšetrenie na vylúčenie fazetovej bolesti, štandardizovanú rýchlosť podávania injekcie a vopred stanovenú definíciu odpovede na liečbu po 6 mesiacoch. Pri takomto usporiadaní je menej pravdepodobné, že extrémny výsledok vznikne náhodou, no zároveň odpovedá na otázku za kratšie obdobie. Neposkytuje žiadny rigorózny záver o randomizovaných výsledkoch po 24 mesiacoch, pretože kontrolná skupina mohla po 6 mesiacoch prejsť na aktívnu liečbu.
Pre pacienta alebo lekára je praktická interpretácia opatrná. Jedna malá skoršia štúdia zistila veľmi výrazný a trvalý prínos. Väčšia štandardizovaná replikačná štúdia zistila iba malé, štatisticky nevýznamné zlepšenie oproti kontrolnému zákroku, ktorý už zahŕňal lidokaín. Tento vzorec oslabuje dôveru namiesto toho, aby potvrdzoval účinnosť. Každý, komu ponúkajú injekciu metylénovej modrej do platničky, by sa mal opýtať, aké kritériá výberu klinika používa, či sa vyžaduje diskografia a kontrolná platnička, čo sa podáva spolu s injekciou, akú mieru úspešnosti klinika uvádza po 6 mesiacoch podľa vopred stanovenej definície bolesti a ako sa sledujú komplikácie a následný stav pacientov. Pred akýmkoľvek plánovaným invazívnym zákrokom sa oplatí prečítať si informácie o bezpečnostných otázkach pri používaní metylénovej modrej, ako aj širší kontext toho, čo klinický výskum metylénovej modrej preukázal a čo nie.
Prečo to nepodporuje perorálne kvapky ani želé cukríky
Cesta podania je súčasťou intervencie. Tieto štúdie skúmali farbivo podané do vybranej platničky. Prehltnutá metylénová modrá prechádza cez tráviaci trakt do systémového obehu a dostáva sa do tkanív v oveľa nižších a menej cielene dosahovaných koncentráciách. Žiadne meranie v týchto štúdiách neukazuje, že perorálna dávka reprodukuje koncentráciu alebo čas zotrvania vo vnútri jednej driekovej platničky. Aj keby sa intradiskálny účinok jednoznačne potvrdil v replikačnej štúdii, stále by sa nedal preniesť na nápoj, kvapku ani želé cukrík bez samostatnej štúdie s danou cestou podania, danou dávkou a danou skupinou pacientov s bolesťou.
Rovnako nemožno prenášať ani závery o bezpečnosti. Systémová expozícia prináša systémové interakcie vrátane dobre zdokumentovanej interakcie so sérotonergnými liekmi. Lokálny zákrok na platničke a každodenné perorálne užívanie predstavujú odlišné expozície s odlišnými rizikovými profilmi. Tejto téme sa podrobnejšie venuje článok o dôkazoch o liekových interakciách metylénovej modrej.
Záver je úzko vymedzený. Skoršia štúdia injekcie metylénovej modrej do platničky zaznamenala výraznú úľavu počas dvoch rokov. Neskoršia multicentrická, placebom kontrolovaná replikačná štúdia ju po šiestich mesiacoch nepotvrdila. Ani jeden výsledok nie je dôkazom, že perorálna metylénová modrá pomáha pri bolesti chrbta.