Метиленовый синий при MCAS и непереносимости гистамина: доказательства

Метиленовый синий не является установленным лечением синдрома активации тучных клеток (MCAS) или непереносимости гистамина. Литература, рассмотренная для этой статьи, не предоставила контролируемых исследований с участием пациентов, демонстрирующих устойчивую пользу при любом из этих состояний. Доступные данные включают лабораторные эксперименты и отчёт о периоперационном случае, которые отвечают на более узкие вопросы.

Это различие имеет значение, поскольку «уменьшает воспаление», «стабилизирует тучные клетки» и «выводит гистамин» описывают разные эффекты. Доказательства одного эффекта нельзя просто переносить на другие.

Три термина, которые следует разделять

MCAS связан с повторяющимися системными эпизодами высвобождения медиаторов тучных клеток. Гистамин является одним из медиаторов, но тучные клетки также производят другие сигнальные вещества. Американская академия аллергии, астмы и иммунологии объясняет оценку MCAS через сочетание характерных приступов, повышения соответствующих медиаторов во время симптомов по сравнению с исходным уровнем и ответа на лечение, направленное на эти медиаторы. Одного набора симптомов недостаточно для установления диагноза.

Немедленная IgE-опосредованная аллергия включает иммунный ответ на конкретный аллерген. Связывание аллергена с IgE на тучных клетках может вызвать высвобождение медиаторов. Этот известный аллергический путь может включать тучные клетки, но не означает, что каждый человек с аллергией имеет идиопатический MCAS. Термин «аллергия» также охватывает механизмы за пределами этого немедленного пути.

Непереносимость гистамина обычно используется для описания предполагаемых неблагоприятных реакций на гистамин в пище. Она не является взаимозаменяемой с пищевой аллергией или MCAS. Мультиобщественное руководство 2021 года по поступлению гистамина с пищей описывает ограниченные и противоречивые доказательства связи между потреблением и воспроизводимыми симптомами, а также предупреждает, что измерения сывороточной диаминоксидазы не могут установить диагноз. Этот термин выражает предполагаемое объяснение симптомов; пищевая реакция сама по себе не доказывает недостаточное расщепление гистамина.

Что на самом деле измеряли эксперименты с тучными клетками

Прямые экспериментальные данные не подтверждают простое утверждение о том, что метиленовый синий надёжно предотвращает высвобождение тучных клеток.

В исследовании микроциркуляции у крыс Kimura и коллег 1999 года исследователи наблюдали тучные клетки рядом с мелкими брыжеечными венами с помощью интравитальной микроскопии. Местное нанесение метиленового синего методом суперфузии в концентрации 50 микромоляр вызвало дегрануляцию. Лейкоциты также сильнее прикреплялись к выстилке сосудов и медленнее катились по ней. Предварительная обработка кетотифеном подавляла ответ дегрануляции. Это была модель на животных, изучавшая сигнальные процессы, связанные с оксидом азота, а не пероральное лечение людей с MCAS.

Исследование человеческих базофилов и перитонеальных тучных клеток крыс 2001 года напрямую измеряло высвобождение гистамина. Метиленовый синий не изменял базальное или иммунологически стимулированное высвобождение из человеческих базофилов в проверенных условиях. Базофилы являются родственными иммунными клетками, но не являются взаимозаменяемыми с тканевыми тучными клетками.

Другой эксперимент с использованием клеточной линии крыс RBL-2H3 не обнаружил влияния метиленового синего на базальное или индуцированное L-аргинином высвобождение гистамина. Клеточная линия, изолированные клетки и тучные клетки внутри живой микрососудистой системы отличаются окружающими сигналами и условиями эксперимента. Ни нулевой результат, ни результат с дегрануляцией в этих моделях не позволяют предсказать все реакции человека. Вместе они затрудняют обоснование общего утверждения о том, что метиленовый синий является «стабилизатором тучных клеток».

Общие показатели воспаления находятся ещё дальше от клинического вопроса. Изменение цитокина или сигнального белка не доказывает уменьшение дегрануляции тучных клеток, если это не было непосредственно измерено. Даже доказанное снижение высвобождения медиаторов потребовало бы данных о пациентах, чтобы установить уменьшение приступов или улучшение повседневного функционирования. Различие между воспалительными сигналами и показателями здоровья применимо и здесь.

Случай в больнице отвечает на другой вопрос

Отчёт о случае после лёгочной эмболэктомии 2017 года описывает пациента с возможным нарушением функции тучных клеток, у которого развился послеоперационный вазодилатационный шок. Пациент получил антагонисты H1 и H2, стероиды и метиленовый синий, после чего показатели гемодинамики улучшились.

Это клиническое наблюдение, но результатом было восстановление кровообращения в сложных хирургических условиях. Было применено несколько методов лечения, отсутствовала контрольная группа, а диагноз был неопределённым. Отчёт не позволяет выделить вклад метиленового синего, показать, что он прекратил высвобождение медиаторов, или установить, что повторное применение улучшает хронические реакции на пищу. Улучшение последствий эпизода в виде нарушения артериального давления и предотвращение самого эпизода являются разными целями лечения.

Сравнение состояний и конечных точек

Используйте это сравнение, чтобы определить, что именно должно подтверждаться для предполагаемой пользы. Требования к доказательствам ниже являются оригинальным обобщением диагностических и экспериментальных различий, описанных выше, а не валидированным диагностическим инструментом.

Предполагаемый эффект	Соответствующее состояние или процесс	Доказательства, которые могли бы его подтвердить	Что осталось бы недоказанным
Предотвращает активацию тучных клеток	Высвобождение медиаторов тучных клеток в определённой модели	Контролируемые измерения дегрануляции и соответствующих медиаторов с жизнеспособными клеточными контролями	Польза для людей с подтверждённым MCAS
Контролирует MCAS	Клинически охарактеризованные повторяющиеся системные эпизоды	Контролируемые результаты у пациентов, такие как частота эпизодов, тяжесть, функционирование и нежелательные эффекты, с соответствующей оценкой медиаторов	Что польза связана с более быстрым расщеплением гистамина
Улучшает реакции на гистамин из пищи	Воспроизводимые симптомы, связанные с употреблением гистамина после оценки других объяснений	Слепое контролируемое сравнение симптомов в стандартизированных условиях	Наличие основного дефицита DAO или польза при IgE-опосредованной аллергии
Ускоряет выведение гистамина	Метаболизм гистамина	Валидированные измерения переработки гистамина при контролируемом воздействии с доказательствами специфичности ферментов	Меньшее количество симптомов или меньшее число приступов тучных клеток
Улучшает шок или общее воспаление	Нарушение кровообращения или определённый воспалительный путь	Показатели гемодинамики или фактическая воспалительная конечная точка с подходящим сравнением	Предотвращение аллергии, эпизодов MCAS или пищевой непереносимости

Расщепление гистамина — это не ингибирование MAO

Гистамин имеет два основных метаболических пути с участием диаминоксидазы (DAO) и гистамин-N-метилтрансферазы (HNMT). Это другие ферменты, отличные от моноаминоксидазы A (MAO-A). Обложка разделяет высвобождение медиаторов и эти пути расщепления; обозначения ферментов указывают на пути, а не на продукты, образующиеся из гистамина.

Ramsay и коллеги продемонстрировали ингибирование метиленовым синим MAO-A, что имеет значение для серотониновой токсичности. Ингибирование MAO-A не является доказательством повышения активности DAO или HNMT и не демонстрирует более быстрого выведения гистамина. Сходные названия ферментов не подтверждают общий терапевтический эффект.

Также существует легко упускаемое из виду различие в исследованиях. Исследование активности DAO с использованием анализа 2020 года с участием 22 пациентов и 22 контрольных лиц создало метиленовый синий как окрашенный продукт лабораторной реакции, использованной для оценки активности фермента. Участники не получали лечение метиленовым синим. Поэтому обнаружение обоих терминов в статье не обязательно означает исследование лечения.

Почему изменение симптомов не может подтвердить механизм

Обсуждение на форуме, которое послужило поводом для этого вопроса, включает сообщения об улучшении пищеварения и уменьшении позывов к мочеиспусканию после метиленового синего. Эти сообщения описывают воспринимаемые изменения. Они не измеряют концентрацию гистамина, не устанавливают MCAS и не доказывают, что ткани мочевого пузыря стали устойчивыми к гистамину.

Симптомы могут изменяться одновременно с изменениями диеты, потребления кофеина, гидратации, лекарств и других воздействий. Наблюдение может быть точным, даже если предложенное объяснение является неверным. Позывы к мочеиспусканию также требуют отдельной оценки: симптомы мочевого пузыря и подтверждённая инфекция мочевыводящих путей являются разными явлениями. Одного облегчения симптомов недостаточно для определения причины — инфекции или активности тучных клеток.

Гиперчувствительность остаётся актуальной

Сам метиленовый синий может вызывать гиперчувствительность. Информация о назначении PROVAYBLUE для внутривенного применения описывает анафилаксию и противопоказывает применение после тяжёлой гиперчувствительности к продукту класса метиленового синего. Также предупреждается о серотониновом синдроме при взаимодействии с определёнными лекарствами и противопоказано применение при дефиците G6PD. Эта информация устанавливает важные риски; она не определяет все риски для неизученного перорального продукта.

Доказательства не оправдывают замену назначенных антигистаминных средств или других установленных методов лечения на метиленовый синий. Затруднённое дыхание, отёк горла или потеря сознания требуют экстренной медицинской помощи, а не эксперимента с красителем. Для запланированного обсуждения с врачом подготовьте точное утверждение, продукт, текущие лекарства и историю симптомов, используя эти вопросы, которые стоит задать врачу о метиленовом синем. Практический вопрос заключается в том, какой диагноз и результат должно изменить предлагаемое лечение и существуют ли доказательства для конкретного применения.