Метиленовый синий и биполярное расстройство: анализ клинических исследований

Краткая версия

Метиленовый синий изучается при биполярном расстройстве дольше, чем многие предполагают: исследования начались в 1970-х годах, когда ученые искали альтернативы и дополнительные методы к литию. Общая доказательная база невелика: одна открытая серия случаев, два исторических контролируемых исследования и одно современное рандомизированное перекрестное исследование. Во всех них наблюдалось сходное направление эффекта: улучшение депрессивных и остаточных симптомов при добавлении метиленового синего к уже существующему лечению. Ни одно исследование не показало антиманиакального эффекта, и ни одно исследование не выявило четкого сигнала переключения в манию, хотя размеры выборок были слишком малы, чтобы окончательно решить вопрос о таком риске. При оценке этого соединения следует рассматривать данные как исследования дополнительной терапии, а не монотерапии, и учитывать предупреждения о взаимодействиях перед любыми практическими выводами.

Почему биполярное расстройство рано привлекло внимание

Обоснование никогда не заключалось в том, что метиленовый синий выглядел как обычный стабилизатор настроения. По структуре он напоминает фенотиазины, и первые исследователи предположили, что он может восстанавливать ванадат в плазме до менее активной формы, изменяя активность натрий-калиевой АТФазы, связанную с циклическими изменениями настроения. В качестве доказательства концепции Naylor и коллеги назначили лечение двум пациентам с непрерывными циклами и наблюдали более длительные периоды эутимии, что стало основой для последующих работ. Исторический обзор Howland о метиленовом синем в психиатрии помещает эту работу в контекст, прослеживая путь соединения от предшественника фенотиазинов до экспериментального психотропного средства.

Позднейшие механистические исследования изменили обоснование, сосредоточившись на функции митохондрий и окислительно-восстановительном балансе. Нарушение функции митохондрий связывали с биполярным расстройством через семейные исследования, посмертные данные экспрессии генов и модели на животных, такие как мышь с мутацией POLG1, чей фенотип, похожий на биполярное расстройство, частично реагирует на литий. Обзор Alda 2019 о метиленовом синем при нейропсихиатрических расстройствах указывает, что способность соединения переносить электроны через заблокированные участки дыхательной цепи, уменьшая утечку активных форм кислорода, дает ему эвристическую ценность как модулятору митохондрий. Отдельный обзор метиленового синего как кандидата в антидепрессанты добавляет ингибирование МАО-А, блокирование NO-синтазы и гуанилатциклазы, а также противовоспалительные эффекты к механистической картине. Однако механизмы остаются гипотезами. Клинический вопрос заключается в том, что именно измеряли исследования и при каких условиях.

Исследования по отдельности

Серия случаев Narsapur и Naylor: пациенты с резистентным течением, открытое лечение

Первый отчет представлял собой неконтролируемую серию из 24 пациентов с хроническими или тяжелыми состояниями, которым добавляли метиленовый синий в дозе 200 или 300 мг в день на периоды от нескольких дней до более года. У девятнадцати пациентов было биполярное (маниакально-депрессивное) расстройство, и у 14 из этих 19 было отмечено определенное улучшение, что соответствует 74 процентам ответивших. Трое пациентов, у которых диагноз биполярного расстройства считался неопределенным, не ответили.

Эти данные следует рассматривать как формирование гипотез, а не как доказательство эффективности. Не было рандомизации, ослепления, стандартизированной шкалы, а информация о фоновой терапии была неполной. Показатель 74 процента в открытой серии среди пациентов с резистентным течением отражает не только фармакологию, но также мнение наблюдателей и особенности отбора.

Naylor et al. 1986: двухлетняя перекрестная профилактика с литием

Это было наиболее масштабное из ранних исследований: двухлетнее двойное слепое рандомизированное перекрестное исследование с участием 31 пациента с биполярным расстройством. Каждый участник должен был получать 300 мг в день в течение одного года и 15 мг в день в течение другого года в случайном порядке. Доза 15 мг использовалась как сравнительная, главным образом потому, что окрашивание мочи делало невозможным применение полностью инертного плацебо с сохранением ослепления. Важно, что все участники продолжали принимать литий на протяжении всего исследования, поэтому это с самого начала было исследованием дополнительной профилактической терапии.

Семнадцать из 31 участников завершили оба года. Среди завершивших исследование симптомы депрессии были значительно менее выраженными в течение года с дозой 300 мг, чем в течение года с дозой 15 мг, тогда как тяжесть маниакальных симптомов между дозами не различалась. Частота госпитализаций была ниже во время исследования, чем до него, хотя последующий обзор Alda отмечает, что это относилось и к периодам с дозой 15 мг, что усложняет интерпретацию. Сами исследователи указали на ограничения: небольшая выборка, 45 процентов выбывания, простые оценочные шкалы, сомнительное ослепление и неопределенность того, была ли доза 15 мг фармакологически неактивной. Последнее опасение оказалось обоснованным, как описано ниже.

Исследование низкой дозы Naylor при депрессии: почему «плацебо» могло быть активным

Последующее трехнедельное двойное слепое сравнение проверяло 15 мг в день против инертного плацебо у 35 пациентов с тяжелым депрессивным состоянием и показало, что метиленовый синий был значительно эффективнее. Это была когорта преимущественно с униполярной депрессией, а не исследование биполярного расстройства, поэтому она относится к общим данным о депрессии, а не к разделу о биполярном расстройстве. Ее значение для читателей, интересующихся биполярным расстройством, заключается в методологии: доза 15 мг, использовавшаяся как сравнительная в обоих перекрестных исследованиях, сама превосходила инертное плацебо. Поэтому любой контраст лечения с дозой 15 мг, вероятно, недооценивает полную разницу по сравнению с отсутствием лечения, а также означает, что ни одно историческое исследование не имело настоящей плацебо-группы.

Alda et al. 2017: современное перекрестное исследование дополнительной терапии

Наиболее строгое исследование на сегодняшний день рандомизировало 37 взрослых с биполярным расстройством I или II типа и остаточными симптомами для приема метиленового синего 195 мг в день против 15 мг в день, каждый вариант в течение 13 недель в перекрестном дизайне. Это было именно исследование дополнительной терапии: все участники находились на стабильной терапии ламотриджином не менее трех месяцев и продолжали ее, при этом литий, дивалпроекс, антипсихотики и антидепрессанты разрешались в стабильных дозах. Исследование индексировано в PubMed 27284082. Исходные симптомы были легкой или умеренной степени, средние показатели по шкале депрессии Гамильтона составляли около 7,6, а по шкале Монтгомери-Асберга — около 12,7.

Результаты были в пользу дозы 195 мг по показателям депрессии и тревожности. Среди завершивших исследование размеры эффекта составляли примерно 0,71 по шкале депрессии Гамильтона, 0,80 по шкале Монтгомери-Асберга и 0,79 по шкале тревожности Гамильтона; все результаты были статистически значимыми, а анализ с переносом последнего наблюдения на всех 37 участников дал аналогичные значимые результаты. Показатели мании оставались низкими и стабильными без эффекта лечения, а когнитивная батарея не показала значимого улучшения вербальной памяти, исполнительных функций или внимания. Десять участников прекратили участие по причинам, включая ухудшение биполярных симптомов, тревожность, задержку жидкости и отзыв согласия. Нежелательные эффекты в основном включали временное жжение при мочеиспускании, желудочно-кишечные нарушения и головную боль.

Таблица клинических исследований: что именно проверялось

Честное прочтение общей картины

Три наблюдения сохраняются после учета ограничений. Во-первых, направление эффекта последовательно: депрессивные и остаточные симптомы улучшались при более высокой дозе в обоих контролируемых исследованиях биполярного расстройства, причем современное исследование показало умеренные размеры эффекта. Во-вторых, эти данные не подтверждают утверждение об антиманиакальном действии. Специальное исследование мании было отрицательным, а перекрестные исследования не обнаружили различий по мании, что означает отсутствие доказанного антиманиакального эффекта, а не подтверждение стабилизации настроения в обоих направлениях. В-третьих, в исследованиях не наблюдалось сигнала о возникновении мании, но это утверждение имеет ограниченную ценность. Исходные показатели мании были близки к нулю, а количество участников составляло лишь десятки, поэтому такие исследования не могли выявить риск переключения клинически значимого размера. Корректная формулировка заключается в том, что сигнал переключения не наблюдался, а не в том, что риск переключения был исключен.

Две методологические проблемы требуют особого внимания, поскольку они затрагивают всю доказательную базу. Ослепление было структурно нарушено во всех перекрестных исследованиях, поскольку метиленовый синий окрашивает мочу, а низкая доза сравнения была выбрана именно для имитации этого эффекта при предположении о неактивности. Это предположение оказалось неверным: низкая доза превосходила инертное плацебо при депрессии, поэтому ключевые сравнения представляли собой сравнение двух потенциально активных схем, а не сравнение препарата с плацебо. Размеры эффекта, измеренные таким образом, трудно интерпретировать, и их нельзя объединять со стандартными плацебо-контролируемыми исследованиями антидепрессантов.

Важно соблюдать границы области применения. Это исследования биполярного расстройства с показателями, связанными с биполярным расстройством, и их не следует смешивать с данными других популяций. Читателям, интересующимся смежными направлениями, следует отдельно ознакомиться с данными по тревожности, исследованиями когнитивных функций и профилем безопасности и взаимодействий, поскольку каждое из них включает разные дизайны исследований и особенности риска.

Контекст безопасности при полипрагмазии при биполярном расстройстве

Для пациентов с биполярным расстройством, которым часто назначаются серотонинергические препараты, особенно важны два предупреждения. Метиленовый синий и его метаболит azure B являются сильными обратимыми ингибиторами МАО-А, и совместное применение с СИОЗС, СИОЗСН и другими серотонинергическими препаратами может привести к серотониновому синдрому. Почти все опубликованные случаи токсичности были связаны с внутривенным введением метиленового синего, а современное исследование биполярного расстройства разрешало применение антидепрессантов у 20 из 37 участников без серотонинергических событий, однако этот небольшой опыт не отменяет предупреждение о взаимодействиях, и текущая маркировка внутривенного препарата содержит предупреждение в рамке по этому вопросу. Отдельно, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы является противопоказанием, поскольку метиленовый синий может вызывать гемолиз, и такие пациенты были исключены из современного исследования. Комбинирование этих препаратов требует наблюдения врача; это фармакология с реальными рисками, а не безобид