Метиленовый синий при метгемоглобинемии: почему он используется в больницах

Пациент поступает с губами цвета сланца, учащенным дыханием и замедленными ответами. Монитор показывает насыщение кислородом 85 процентов. Медсестра увеличивает подачу кислорода. Показатель не меняется. Берут кровь, и она оказывается шоколадно-коричневой и остается такой же при контакте с воздухом. Эта последовательность является классической отправной точкой для оказания помощи при метгемоглобинемии с применением метиленового синего и показывает, почему это состояние вводит в заблуждение как семьи пациентов, так и приборы.

Проблема не в легких. Она в железе внутри гемоглобина.

Два состояния одного атома железа

Каждая молекула гемоглобина несет железо в двухвалентном состоянии, обозначаемом Fe2+. В этом состоянии оно связывает кислород в легких и высвобождает его в тканях. Окислительные химические вещества могут удалить еще один электрон у этого железа, превращая его в трехвалентное состояние Fe3+. Образующийся пигмент называется метгемоглобином. Трехвалентное железо не может связывать кислород, а также заставляет оставшиеся двухвалентные участки в той же молекуле удерживать кислород сильнее, поэтому меньше кислорода высвобождается там, где он необходим.

Здоровая кровь поддерживает уровень метгемоглобина ниже примерно 1 процента, поскольку фермент восстановления работает постоянно. Основной путь восстановления использует NADH и цитохром b5-редуктазу, обеспечиваемые обычным гликолизом в эритроците. Запасной путь использует NADPH, но в обычных условиях он выполняет мало работы. Симптомы примерно соответствуют процентному уровню, хотя анемия или заболевания сердца и легких могут сделать опасным и более низкое значение. Значения около 10–20 процентов могут вызывать заметный цианоз и усталость. Значения выше 30 процентов часто сопровождаются головной болью, одышкой и спутанностью сознания. Значения около 70 процентов часто являются смертельными. Эти числа являются диапазонами, а не гарантиями, поскольку важно снабжение тканей кислородом, а не только лабораторное значение.

К распространенным приобретенным причинам относятся дапсон, нитриты и нитраты, анилиновые соединения, а также местные анестетики, такие как бензокаин и прилокаин. Врожденные дефициты ферментов существуют, но встречаются редко. Большинство случаев в больницах являются приобретенными, поэтому первым этапом лечения всегда является прекращение воздействия.

Переносчик, который используют больницы

Метиленовый синий не поставляет кислород. Он обеспечивает перенос электронов. Внутри эритроцита фермент восстанавливает синий краситель до его бесцветной формы — лейкометиленового синего — используя NADPH. Затем эта бесцветная форма передает электроны трехвалентному железу неферментативным путем, восстанавливая двухвалентный гемоглобин, и возвращается в синюю форму. Краситель проходит цикл. Сам процесс описывается тем, как метиленовый синий перемещает электроны между донорами и акцепторами, а бесцветная восстановленная форма объясняется в сравнении метиленового синего и лейкометиленового синего.

Этот механизм объясняет два ограничения, которые удивляют новичков. Во-первых, переносчик требует NADPH, а NADPH в эритроцитах зависит от глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, G6PD. При дефиците G6PD краситель может не преобразоваться в активную форму и одновременно создавать собственный окислительный стресс, поэтому в больничной инструкции дефицит G6PD указан как противопоказание. Во-вторых, сам метиленовый синий является окислителем при высоких суммарных дозах. После примерно 7 мг на кг общей дозы или иногда при меньшем количестве при повторном введении он может повышать уровень метгемоглобина и разрушать эритроциты вместо их восстановления. Больше красителя не означает больше помощи. Диапазон доз ограничен намеренно.

Почему очевидный тест вводит в заблуждение

Семьи часто ищут тест на метиленовый синий, который можно провести дома. Такого теста не существует. Обычно эта фраза относится к диагностическому обследованию при подозрении на метгемоглобинемию, и такое обследование проводится в лаборатории.

Стандартные пульсоксиметры считывают только две длины волн света. По мере повышения уровня метгемоглобина поглощение на этих двух длинах волн сближается, и отображаемое насыщение смещается примерно к 85 процентам независимо от истинного состояния. Дополнительный кислород не исправляет показатель, потому что датчик измеряет не то, что нарушено. Артериальное давление кислорода, PaO2, одновременно может выглядеть нормальным, поскольку оно измеряет растворенный в плазме кислород, а не кислород, переносимый гемоглобином. Поэтому газовый анализатор крови, который рассчитывает насыщение на основе PaO2, может показать успокаивающее значение, хотя у пациента сохраняется цианоз. Разница между показанием датчика на пальце и рассчитанным артериальным значением, часто более 5 процентных пунктов, называется разницей насыщения (saturation gap) и является подсказкой, а не диагнозом.

Подтверждение требует многоволновой кооксиметрии образца крови, которая непосредственно измеряет метгемоглобин. Шоколадно-коричневая кровь, которая не светлеет при насыщении кислородом, указывает в том же направлении. Любое решение о лечении метгемоглобинемии основывается на этом измерении и симптомах, а не только на показании пульсоксиметра.

Как выглядит контролируемое лечение согласно инструкции

В этом разделе описывается рецептурная инъекция, вводимая медицинскими специалистами. Это не руководство по применению внутрь, и ни одна из этих деталей не относится к каплям или капсулам, продаваемым для потребительского использования.

В актуальной инструкции по применению инъекционного метиленового синего лечение приобретенной метгемоглобинемии у взрослых и детей определяется как 1 мг на кг, вводимый внутривенно в течение 5–30 минут. При стандартном препарате концентрацией 5 мг на мл это соответствует 0,2 мл на кг. Если уровень метгемоглобина остается выше 30 процентов или симптомы сохраняются через один час, может быть введена вторая доза 1 мг на кг. Если две дозы не решают проблему, инструкция указывает врачам перейти к альтернативному лечению вместо третьей дозы.

Детали введения имеют значение. Катетер должен находиться в рабочей внутривенной линии, никогда не используется подкожная инъекция. Раствор можно разводить в 50 мл 5-процентной декстрозы для уменьшения местной боли, особенно у детей, и использовать вскоре после приготовления. Его нельзя разводить в растворах хлорида натрия, поскольку хлорид снижает растворимость красителя. Неиспользованные остатки утилизируются, а раствор проверяется перед применением.

Три предупреждения определяют каждое решение в больнице. Предупреждение в рамке касается серотонинового синдрома, который может быть смертельным при сочетании метиленового синего с серотонинергическими препаратами, включая СИОЗС, СИОЗСН, ингибиторы МАО, некоторые опиоиды и декстрометорфан. Пациентам рекомендуют не принимать такие препараты в течение 72 часов после последней дозы, а если комбинации нельзя избежать, инструкция требует использовать минимально возможную дозу с тщательным наблюдением. Взаимодействия с серотонином описаны в лекарственных взаимодействиях метиленового синего и серотониновом синдроме. Второе предупреждение касается гемолиза: разрушения эритроцитов с тельцами Гейнца, повышением непрямого билирубина, снижением гаптоглобина и анемией, которые могут появиться через день или позже и иногда требуют переливания. Третье касается потери эффекта или повторного повышения уровня, что наблюдается при воздействии дапсона или анилиновых соединений и при дефиците G6PD, где инструкция снова указывает на альтернативную терапию. Нарушение функции почек не запрещает применение, но при умеренном или тяжелом нарушении курс ограничивается одной дозой 1 мг на кг. Нежелательные явления в наборе данных инструкции для взрослых включали головную боль, тошноту, диарею, низкий уровень калия и магния, мышечные подергивания и судорожные явления, при этом одно серьезное судорожное явление было отмечено среди 31 пациента. Краситель также ложно снижает показания пульсоксиметра после инфузии, поэтому врачи отслеживают кооксиметрию и симптомы.

Поддерживающая помощь проводится одновременно: кислород с высоким потоком, поддержка дыхательных путей и кровообращения, коррекция уровня глюкозы и наблюдение. Легкие бессимптомные случаи могут разрешиться после устранения причины. Часто используемые пороги рассматривают лечение пациентов с симптомами примерно от 20 процентов или от 10–20 процентов, если доставка кислорода уже нарушена, и рассматривают лечение бессимптомных пациентов примерно от 30 процентов. При тяжелых симптомах лечение начинают без ожидания лабораторного числа. Аскорбиновая кислота, обменное переливание крови и гипербарический кислород являются вариантами спасательной терапии, когда метиленовый синий нельзя использовать или он не работает, но аскорбиновая кислота действует значительно медленнее. Документирование чистоты любого инъекционного продукта является отдельным производственным вопросом, описанным в том, как читать сертификат анализа метиленового синего.

Бензокаин и вопрос о геле для прорезывания зубов

Большая часть потребительских поисковых запросов исходит от родителей, которые использовали пероральный гель или спрей с бензокаином, а затем замечают синие губы или низкое значение на оксиметре. Необходимо разделять три этапа.

Подозрение на воздействие — это домашний этап. Бензокаин является признанным окислительным фактором, и регулирующие органы предупреждали, что безрецептурные пероральные препараты с бензокаином не следует использовать для прорезывания зубов или у детей младше 2 лет, поскольку связанная с бензокаином метгемоглобинемия может быть тяжелой, а польза при боли от прорезывания зубов невелика. Прекратите использование продукта, запишите время и количество, отметьте такие симптомы, как необычная бледность, серый или синий цвет губ и ногтевых лож, одышка, необычная сонливость или плохое кормление, и своевременно обратитесь за неотложной медицинской помощью. Не давайте метиленовый синий дома ни в какой форме. Не существует домашней дозы и домашнего теста, который исключает это состояние.

Диагностика — это больничный этап. Врачи подтверждают диагноз с помощью кооксиметрии, изучают все окислительные воздействия, включая дапсон, нитриты и анилиновые соединения, и оценивают симптомы и доставку кислорода, а не одно число отдельно.

Контролируемое лечение — это этап в стационаре, описанный выше. То, был ли бензокаин причиной, не меняет таблицу дозирования. Текущая инструкция по инъекции не указывает бензокаин отдельно; случай с бензокаином относится к приобретенной метгемоглобинемии и ведется по тому же контролируемому протоколу, включая проверки G6PD, функции почек и серотониновых взаимодействий.

Когда метиленовый синий не является ответом

Он не является ответом при известном дефиците G6PD. Он не является ответом после двух доз согласно инструкции, если они не дали эффекта, или когда метгемоглобинемия возвращается, что указывает на продолжающееся всасывание таких препаратов, как дапсон. Он не является ответом для профилактики, использования в качестве добавки или домашнего средства после химического воздействия. Высокие дозы или повторное применение могут ухудшить именно тот показатель, который требуется снизить, а гемолиз может проявиться через день, когда пациент уже находится дома. Этот отсроченный риск является одной из причин, по которым больницы наблюдают пациентов вместо быстрого выписывания.

Краткий вывод прост. Метгемоглобинемия — это окисленное железо, которое не может переносить кислород. Метиленовый синий является переносчиком электронов, позволяющим эритроцитам восстанавливать это железо, при условии что клетка может производить NADPH и доза остается в узком диапазоне, указанном в инструкции. Диагностика требует кооксиметрии, поскольку более простые мониторы вводят в заблуждение. Все остальное — от разбавителя декстрозы до истории приема серотонинергических препаратов и тюбика бензокаина в аптечке — является деталями, служащими этому единственному механизму переноса.