Błękit metylenowy w wazoplegii i wstrząsie septycznym: co pokazują badania kliniczne

Pacjent opuszcza salę operacyjną po operacji serca z prawidłowym rzutem serca i ciśnieniem tętniczym, którego nie udaje się utrzymać. Na innym łóżku pacjent z ciężkim zakażeniem potrzebuje coraz większych dawek noradrenaliny, aby utrzymać ciśnienie powyżej wartości docelowej. W obu przypadkach naczynia utraciły napięcie i oba skłoniły lekarzy intensywnej terapii do wypróbowania błękitu metylenowego. Ten artykuł przedstawia, co faktycznie sprawdzano w badaniach klinicznych i jakie były ich wyniki.

Całość poniższego przeglądu opiera się na dwóch rozróżnieniach. Po pierwsze, wazoplegia po operacji serca i wstrząs septyczny to różne stany chorobowe, badane według różnych schematów, dlatego każdy z nich ma osobną sekcję. Po drugie, mniejsze zapotrzebowanie na wazopresory nie oznacza większej szansy przeżycia. Większość badań mierzyła to pierwsze; niemal żadne nie było wystarczająco duże, aby rozstrzygnąć to drugie.

Dlaczego błękit metylenowy może zwiększać napięcie naczyń

Tętnice zwężają się i rozszerzają, gdy ich mięśnie gładkie kurczą się i rozluźniają, a średnica naczyń w dużej mierze wyznacza systemowy opór naczyniowy. Jeden z sygnałów prowadzących do rozkurczu biegnie od tlenku azotu przez rozpuszczalną cyklazę guanylanową do cyklicznego GMP, który sprzyja rozkurczowi. Błękit metylenowy zakłóca ten szlak, dzięki czemu może przeciwdziałać głębokiemu rozszerzeniu naczyń we wstrząsie. Jego farmakologia wykracza poza pojedynczą, precyzyjną blokadę: w badaniach eksperymentalnych nad syntezą tlenku azotu i rozkurczem naczyń błękit metylenowy działał w więcej niż jednym miejscu łańcucha sygnałowego. Badania te wyjaśniają wiarygodny mechanizm. Nie pozwalają jednak przewidzieć odpowiedzi ciśnienia u konkretnego pacjenta.

We wszystkich opisanych poniżej badaniach stosowano dożylny błękit metylenowy w szpitalu, jako dodatek do standardowej intensywnej terapii. Żadne z nich nie oceniało produktu doustnego przyjmowanego w domu.

Wazoplegia po operacji serca

Wazoplegia oznacza tu znaczne zmniejszenie napięcia naczyń po zastosowaniu krążenia pozaustrojowego: niskie ciśnienie i niski opór naczyniowy mimo zachowanego rzutu serca. Dowody z badań randomizowanych dotyczące leczenia rozwiniętej wazoplegii opierają się w dużej mierze na jednym małym badaniu. Dwa kolejne badania oceniały błękit metylenowy podawany przed operacją lub w jej trakcie w celu zapobiegania wazoplegii, co stanowi odrębne pytanie kliniczne.

W randomizowanym badaniu Levina i współpracowników dotyczącym rozwiniętej wazoplegii pooperacyjnej 56 pacjentów przydzielono do grupy otrzymującej 1.5 mg/kg we wlewie przez jedną godzinę lub do grupy placebo. Wazoplegia szybko ustąpiła w grupie leczonej, podczas gdy u 8 z 28 pacjentów otrzymujących placebo utrzymywała się ponad 48 godzin; liczba zgonów wyniosła odpowiednio 0 z 28 i 6 z 28. Wynik dotyczący ustąpienia wstrząsu jest uderzający, ale badanie obejmujące 56 pacjentów nie może potwierdzić wpływu na przeżycie, a różnica w śmiertelności jest zbyt niepewna, by ją uogólniać.

Badania nad zapobieganiem przynoszą niejednoznaczne wyniki. W badaniu Ozala i współpracowników obejmującym pacjentów wysokiego ryzyka poddawanych pomostowaniu tętnic wieńcowych wlew przedoperacyjny zmniejszył częstość wazoplegii z 13 z 50 do 0 z 50. Maslow i współpracownicy stwierdzili krócej utrzymujący się efekt śródoperacyjny podczas krążenia pozaustrojowego, natomiast Cho i współpracownicy zasadniczo nie wykazali korzyści hemodynamicznej ani zmniejszenia zapotrzebowania na wazopresory. Zapobieganie u wybranych pacjentów chirurgicznych i leczenie ratunkowe rozwiniętej wazoplegii należy traktować jako odrębne twierdzenia, oparte na odrębnych dowodach.

Wstrząs septyczny

Wstrząs septyczny łączy zakażenie z niewydolnością krążenia utrzymującą się po podaniu płynów, dlatego noradrenalina staje się podstawą leczenia, a badania sprawdzają, czy błękit metylenowy skraca czas stosowania katecholamin. Wyniki są bardziej spójne niż w chirurgii, ale nadal niejednorodne, i dotyczą ograniczenia stosowania wazopresorów, a nie przeżycia.

Największym współczesnym badaniem jest randomizowane badanie Ibarry-Estrady i współpracowników z 2023 roku dotyczące wczesnego stosowania błękitu metylenowego jako leczenia uzupełniającego. Wśród 91 dorosłych objętych analizą stosowano codzienny sześciogodzinny wlew przez trzy dawki lub odpowiadające mu placebo, jako dodatek do noradrenaliny, hydrokortyzonu i wazopresyny podawanej zgodnie ze wskazaniami. Mediana czasu do odstawienia wazopresorów wyniosła 69 godzin wobec 94 godzin, natomiast śmiertelność i czas wentylacji były podobne. Wcześniejsze badania były mniejsze: badanie pilotażowe Kirova i współpracowników obejmujące 20 pacjentów wykazało znaczne zmniejszenie dawek katecholamin po bolusie 2 mg/kg, po którym stosowano wlewy ze stopniowym zwiększaniem dawek, a Memis i współpracownicy stwierdzili wyższe średnie ciśnienie tętnicze po wlewie (85 wobec 74 mmHg), nie oceniając jednak punktu końcowego dotyczącego ograniczenia stosowania wazopresorów. Z kolei kontrolowane placebo badanie Donga i współpracowników obejmujące 72 pacjentów nie wykazało istotnej korzyści w zakresie zapotrzebowania na noradrenalinę ani ciśnienia, a w jednym porównaniu wazopresyna okazała się lepsza od błękitu metylenowego jako drugi wazopresor po 12 i 24 godzinach. Badanie doboru dawki przeprowadzone przez Juffermansa i współpracowników wykazało wzrost ciśnienia i oporu wraz z dawką, przy czym przy 7 mg/kg obawy budziło pogorszenie perfuzji trzewnej.

Tabela badań

IV oznacza podanie dożylne. NE oznacza noradrenalinę. MAP oznacza średnie ciśnienie tętnicze. SVR oznacza systemowy opór naczyniowy. Każdy wiersz przedstawia sposób podawania w badaniu, a nie zalecenie dotyczące leczenia.

Czy którekolwiek z tych wyników wskazują na mniej zgonów?

Analizy łączące wyniki badań wypadały korzystniej niż poszczególne badania, ale korzystne oszacowania tracą siłę przy dokładniejszej ocenie. Synteza sześciu badań dotyczących wstrząsu septycznego z 2024 roku wykazała iloraz ryzyka krótkoterminowej śmiertelności wynoszący 0.66, jednak efekt przestał być istotny po wykluczeniu badań o wysokim ryzyku błędu systematycznego. Najnowsza synteza obejmująca wyłącznie badania randomizowane z grupą kontrolną, uwzględniająca dziewięć badań i 535 pacjentów, wykazała iloraz szans zgonu w ciągu 28 do 30 dni wynoszący 0.73, z przedziałem ufności od 0.40 do 1.36, co nie jest wynikiem istotnym statystycznie. Przeprowadzona w niej sekwencyjna analiza badań oszacowała, że potrzeba 1,773 pacjentów, podczas gdy dostępne dane obejmują zaledwie kilkuset. Rzetelne podsumowanie brzmi: korzyść w zakresie przeżycia pozostaje nieudowodniona, a nie że została obalona.

Uwagi dotyczące bezpieczeństwa na podstawie danych szpitalnych

Częstymi efektami w badaniach były niebieski lub zielony mocz i przebarwienia skóry, z niewielkim wzrostem stężenia methemoglobiny. Informacje o poważnych zagrożeniach pochodzą z informacji o dopuszczonym do obrotu produkcie dożylnym, a nie z liczby zdarzeń w badaniach: zespół serotoninowy przy łączeniu z lekami serotoninergicznymi lub opioidami, przeciwwskazanie w niedoborze G6PD ze względu na ryzyko hemolizy, fałszywie niskie odczyty pulsoksymetru podczas wlewu i krótko po nim oraz nadciśnienie jako zgłaszane działanie niepożądane. Kilka współczesnych badań wykluczało pacjentów z niedoborem G6PD lub niedawną ekspozycją na leki serotoninergiczne, więc ich tabele bezpieczeństwa bez poważnych sygnałów nie określają ryzyka w tych grupach. Te dowody należy również rozpatrywać obok szerszego przeglądu zastosowań klinicznych i oceny bezpieczeństwa; czytelnicy niezaznajomieni z metodologią badań mogą zacząć od poradnika dotyczącego czytania badań nad błękitem metylenowym.

Wazoplegia i wstrząs septyczny mogą w przyszłości uzasadniać osobne, szczegółowe przeglądy, jeśli baza dowodów się powiększy, ale obecna literatura mieści się w jednym przeglądzie dotyczącym intensywnej terapii: rzeczywisty efekt obkurczania naczyń i ograniczenia zapotrzebowania na wazopresory, najwyraźniejszy w rozwiniętej wazoplegii i wczesnym wstrząsie septycznym, bez wykazanej korzyści w zakresie przeżycia i z ograniczeniami bezpieczeństwa wykluczającymi kilka grup pacjentów. Osoby w tych stanach są już objęte intensywną terapią, a zastosowanie błękitu metylenowego w tym kontekście jest decyzją zespołu prowadzącego leczenie na oddziale intensywnej terapii, nie zaś leczeniem domowym wywiedzionym ze stosowania wlewów w szpitalu.