Methyleenblauw bij vasoplegie en septische shock: wat de klinische studies laten zien

Een patiënt verlaat de operatiekamer na een hartoperatie met een normaal hartminuutvolume en een bloeddruk die niet op peil blijft. In een ander bed heeft een patiënt met een ernstige infectie steeds hogere doses noradrenaline nodig om de bloeddruk boven de streefwaarde te houden. In beide gevallen hebben de bloedvaten hun tonus verloren, en beide situaties hebben intensivisten ertoe gebracht methyleenblauw te proberen. Dit artikel bespreekt wat de klinische studies daadwerkelijk hebben onderzocht en wat ze hebben gevonden.

Twee onderscheidingen vormen de leidraad voor alles hieronder. Ten eerste zijn vasoplegie na een hartoperatie en septische shock verschillende aandoeningen met verschillende onderzoeksopzetten; daarom krijgt elk een eigen onderdeel. Ten tweede is minder vasopressoren nodig hebben niet hetzelfde als een grotere overlevingskans. De meeste studies maten het eerste; vrijwel geen enkele was groot genoeg om het tweede vast te stellen.

Waarom methyleenblauw de vaattonus zou kunnen verhogen

Slagaders vernauwen en verwijden wanneer hun gladde spierweefsel samentrekt en ontspant, en hun diameter bepaalt een groot deel van de systemische vaatweerstand. Eén ontspanningssignaal loopt van stikstofmonoxide via oplosbaar guanylaatcyclase naar cyclisch GMP, dat ontspanning bevordert. Methyleenblauw grijpt in op deze route en kan daardoor de uitgesproken vaatverwijding bij shock tegengaan. De farmacologie is breder dan één specifieke blokkade: in experimenteel onderzoek naar stikstofmonoxidesynthese en vaatontspanning werkte methyleenblauw op meer dan één punt in de signaalketen. Dat onderzoek verklaart een aannemelijk mechanisme. Het voorspelt niet hoe de bloeddruk van een individuele patiënt zal reageren.

Alle onderstaande studies gebruikten intraveneus methyleenblauw in een ziekenhuis, als aanvulling op de standaardzorg op de intensive care. Geen van deze studies onderzoekt een oraal product dat thuis wordt ingenomen.

Vasoplegie na een hartoperatie

Vasoplegie betekent hier een sterk verminderde vaattonus na cardiopulmonale bypass: lage bloeddruk en lage vaatweerstand ondanks een behouden hartminuutvolume. Het gerandomiseerde bewijs voor de behandeling van reeds aanwezige vasoplegie berust grotendeels op één kleine studie. Twee andere studies onderzochten methyleenblauw vóór of tijdens de operatie om vasoplegie te voorkomen, wat een andere klinische vraag is.

In de gerandomiseerde studie van Levin en collega's naar reeds aanwezige postoperatieve vasoplegie werden 56 patiënten toegewezen aan een infusie van 1.5 mg/kg gedurende één uur of aan placebo. In de behandelde groep verdween de vasoplegie snel, terwijl 8 van de 28 placebopatiënten na 48 uur nog steeds vasoplegie hadden. Er overleden 0 van de 28 tegenover 6 van de 28 patiënten. Het resultaat wat betreft het opheffen van de shock is opvallend, maar met 56 patiënten kan geen effect op de overleving worden vastgesteld, en het sterfteverschil is te onzeker om te veralgemenen.

Preventiestudies wijzen in verschillende richtingen. In de studie van Ozal en collega's bij patiënten met een hoog risico die een coronaire bypassoperatie ondergingen verminderde een preoperatieve infusie het aantal gevallen van vasoplegie van 13 van de 50 naar 0 van de 50. Maslow en collega's vonden een korter aanhoudend intraoperatief effect tijdens de bypass, terwijl Cho en collega's vrijwel geen hemodynamisch voordeel of vermindering van de vasopressorbehoefte vonden. Preventie bij geselecteerde operatiepatiënten en het opheffen van reeds aanwezige vasoplegie moeten als afzonderlijke conclusies met afzonderlijk bewijs worden beschouwd.

Septische shock

Bij septische shock gaat een infectie gepaard met circulatoir falen dat ondanks vochttoediening aanhoudt. Noradrenaline vormt daarom de basis van de behandeling, en studies onderzoeken of methyleenblauw de blootstelling aan catecholaminen verkort. Het signaal is consistenter dan bij chirurgie, maar nog steeds heterogeen, en het betreft vermindering van vasopressorgebruik in plaats van overleving.

De grootste moderne studie is de gerandomiseerde studie uit 2023 van Ibarra-Estrada en collega's naar vroege aanvullende toediening van methyleenblauw. De 91 geanalyseerde volwassenen kregen dagelijks een infusie van zes uur, voor in totaal drie doses, of een overeenkomstig placebo, naast noradrenaline, hydrocortison en vasopressine indien geïndiceerd. De mediane tijd tot het stoppen van vasopressoren was 69 uur tegenover 94 uur, terwijl de sterfte en de beademingsduur vergelijkbaar waren. Eerdere studies waren kleiner: de pilotstudie van Kirov en collega's met 20 patiënten liet sterke verminderingen in catecholaminegebruik zien met een bolus van 2 mg/kg, gevolgd door oplopende infusies. Memis en collega's vonden een hogere gemiddelde arteriële druk na de infusie (85 tegenover 74 mmHg), maar onderzochten vermindering van vasopressorgebruik niet als eindpunt. Daartegenover vond een placebogecontroleerde studie van Dong en collega's met 72 patiënten geen betekenisvol voordeel voor noradrenalinegebruik of bloeddruk, en in één vergelijkende studie was vasopressine na 12 en 24 uur als tweede vasopressor beter dan methyleenblauw. Dosisbepalend onderzoek van Juffermans en collega's liet zien dat bloeddruk en vaatweerstand toenamen met de dosis, waarbij verminderde splanchnische perfusie bij 7 mg/kg een punt van zorg was.

Studietabel

IV betekent intraveneus. NE betekent noradrenaline. MAP betekent gemiddelde arteriële druk. SVR betekent systemische vaatweerstand. Elke rij beschrijft een toediening in een studie, geen behandeladvies.

Laat dit een lagere sterfte zien?

Gepoolde analyses hebben gunstiger resultaten laten zien dan de afzonderlijke studies, maar bij nadere beoordeling worden die gunstige schattingen minder overtuigend. Een synthese uit 2024 van zes studies naar septische shock vond een risicoratio voor kortetermijnsterfte van 0.66, maar het effect was niet langer significant nadat studies met een hoog risico op vertekening waren uitgesloten. De meest actuele synthese die uitsluitend RCT's omvat, met negen studies en 535 patiënten, vond een oddsratio voor sterfte binnen 28 tot 30 dagen van 0.73, met een betrouwbaarheidsinterval van 0.40 tot 1.36. Dit is niet significant. De sequentiële studieanalyse schatte dat 1,773 patiënten nodig zouden zijn, tegenover de slechts enkele honderden beschikbare patiënten. De eerlijke samenvatting is dat een overlevingsvoordeel niet is aangetoond, niet dat het is weerlegd.

Veiligheidsnotities uit het ziekenhuisonderzoek

De veelvoorkomende effecten in studies waren blauwe of groene urine en huidverkleuring, met een bescheiden stijging van het methemoglobinegehalte. De ernstige risico's blijken uit de productinformatie van het toegelaten intraveneuze product, niet uit het aantal gemelde gebeurtenissen in de studies: serotoninesyndroom bij combinatie met serotonerge geneesmiddelen of opioïden, een contra-indicatie bij G6PD-deficiëntie vanwege het risico op hemolyse, foutief lage waarden op de pulsoximeter tijdens en kort na de infusie, en hypertensie als gemelde bijwerking. Verschillende moderne studies sloten patiënten met G6PD-deficiëntie of recent gebruik van serotonerge geneesmiddelen uit. Hun veiligheidstabellen met weinig problemen geven daarom geen beeld van het risico in die groepen. Dit bewijs hoort ook naast het bredere overzicht van klinische toepassingen en de veiligheidsbeoordeling te worden gelezen; lezers die niet vertrouwd zijn met onderzoeksopzetten kunnen beginnen met de gids voor het lezen van onderzoek naar methyleenblauw.

Vasoplegie en septische shock kunnen elk een afzonderlijk diepgaand overzicht verdienen als het bewijs toeneemt, maar de huidige literatuur past in één overzicht voor de intensive care: een daadwerkelijk vaatvernauwend effect en vermindering van vasopressorgebruik, het duidelijkst bij reeds aanwezige vasoplegie en vroege septische shock, zonder aangetoonde overlevingswinst en met veiligheidsgrenzen die verschillende patiëntengroepen uitsluiten. Wie met deze aandoeningen te maken krijgt, ligt al op de intensive care. Methyleenblauw is in deze setting een beslissing van het behandelend team op de intensive care, geen thuisbehandeling die uit ziekenhuisinfusies kan worden afgeleid.