Metylenblått ved methemoglobinemi: bruk på sykehus forklart

En pasient kommer inn med skifergrå lepper, puster raskt og svarer langsomt. Monitoren viser en oksygenmetning på 85 prosent. Sykepleieren øker oksygentilførselen. Tallet endrer seg ikke. Det tas en blodprøve, og blodet er sjokoladebrunt og forblir brunt når det utsettes for luft. Dette hendelsesforløpet er den klassiske inngangen til behandling av methemoglobinemi med metylenblått, og det viser hvorfor tilstanden forvirrer både pårørende og måleapparater.

Problemet ligger ikke i lungene. Det ligger i jernet i hemoglobinet.

To tilstander for det samme jernatomet

Hvert hemoglobinmolekyl inneholder jern i toverdig form, skrevet Fe2+. I denne tilstanden binder det oksygen i lungene og frigjør det i vevet. Oksiderende kjemikalier kan fjerne enda et elektron fra jernet og omdanne det til treverdig form, Fe3+. Pigmentet som dannes, er methemoglobin. Treverdig jern kan ikke binde oksygen. Enda verre er det at de gjenværende toverdige bindingsstedene i samme molekyl holder fastere på oksygenet sitt, slik at mindre oksygen frigjøres der det trengs.

Friskt blod holder methemoglobin under omtrent 1 prosent fordi et reparasjonsenzym arbeider kontinuerlig. Den viktigste reparasjonsveien bruker NADH og cytokrom b5-reduktase, drevet av normal glykolyse i den røde blodcellen. En reservevei bruker NADPH, men bidrar lite under vanlige forhold. Symptomene følger grovt sett prosentandelen, selv om anemi eller hjerte- og lungesykdom kan gjøre en lavere verdi farlig. Verdier nær 10 til 20 prosent kan gi synlig cyanose og tretthet. Verdier over 30 prosent gir ofte hodepine, tungpust og forvirring. Verdier nær 70 prosent er ofte dødelige. Tallene angir intervaller, ikke garantier, fordi det avgjørende er oksygentilførselen, ikke laboratorieverdien alene.

Vanlige utløsere ved ervervet methemoglobinemi er dapson, nitritter og nitrater, anilinforbindelser og lokalbedøvelsesmidler som benzokain og prilokain. Medfødte enzymmangler forekommer, men er sjeldne. De fleste tilfeller på sykehus er ervervede, noe som betyr at det første behandlingstrinnet alltid er å stanse eksponeringen.

Elektronskyttelen sykehusene tar i bruk

Metylenblått tilfører ikke oksygen. Det sørger for elektrontransport. Inne i den røde blodcellen reduserer et enzym det blå fargestoffet til den fargeløse formen, leukometylenblått, ved hjelp av NADPH. Denne fargeløse formen overfører så elektroner til treverdig jern uten enzymhjelp, gjenoppretter hemoglobin med toverdig jern og går tilbake til den blå formen. Fargestoffet går i en syklus. Selve overføringen beskrives i gjennomgangen av hvordan metylenblått flytter elektroner mellom donorer og akseptorer, og den fargeløse, reduserte formen forklares i sammenligningen av metylenblått og leukometylenblått.

Denne mekanismen forklarer to begrensninger som overrasker dem som er nye på området. For det første trenger skyttelen NADPH, og NADPH i røde blodceller er avhengig av glukose-6-fosfatdehydrogenase, G6PD. Ved G6PD-mangel kan fargestoffet mislykkes i å omdannes til sin aktive form, samtidig som det selv tilfører oksidativ belastning. Derfor oppgir preparatomtalen G6PD-mangel som en kontraindikasjon. For det andre er metylenblått selv en oksidant ved høye samlede doser. Over omtrent 7 mg per kg totalt, eller noen ganger lavere ved gjentatt dosering, kan det øke methemoglobinnivået og ødelegge røde blodceller i stedet for å reparere dem. Mer fargestoff gir ikke mer hjelp. Dosevinduet er bevisst smalt.

Hvorfor den opplagte testen villeder

Pårørende søker ofte etter en metylenblått-test de kan utføre hjemme. En slik test finnes ikke. Uttrykket viser vanligvis til utredningen ved mistanke om methemoglobinemi, og den utredningen hører hjemme i et laboratorium.

Vanlige pulsoksimetre måler bare to bølgelengder av lys. Når methemoglobinnivået stiger, nærmer absorpsjonen ved disse to bølgelengdene seg hverandre, og den viste metningen beveger seg mot omtrent 85 prosent uavhengig av den faktiske tilstanden. Ekstra oksygen korrigerer ikke tallet, fordi sensoren ikke måler det som er galt. Det arterielle oksygentrykket, PaO2, kan samtidig se normalt ut, fordi det måler oksygen oppløst i plasma og ikke oksygen som fraktes av hemoglobin. En blodgassanalysator som beregner metningen fra PaO2, kan derfor vise et betryggende tall mens pasienten fortsatt er cyanotisk. Forskjellen mellom fingerproben og den beregnede arterielle verdien, ofte mer enn 5 prosentpoeng, kalles metningsgapet. Det er et holdepunkt, ikke en diagnose.

Bekreftelse krever ko-oksimetri med flere bølgelengder på en blodprøve, som måler methemoglobin direkte. Sjokoladebrunt blod som ikke blir lysere ved oksygenering, peker i samme retning. Enhver behandlingsbeslutning ved methemoglobinemi tar utgangspunkt i denne målingen sammen med symptomene, aldri i et pulsoksimeter alene.

Hva preparatomtalen sier om behandling under tilsyn

Denne delen beskriver en reseptpliktig injeksjon som gis av helsepersonell. Den er ikke en veiledning for inntak gjennom munnen, og ingen av disse opplysningene kan overføres til dråper eller kapsler som selges til forbrukere.

Den gjeldende preparatomtalen for metylenblått til injeksjon angir behandling av ervervet methemoglobinemi hos voksne og barn som 1 mg per kg gitt intravenøst over 5 til 30 minutter. Med standardproduktet på 5 mg per mL tilsvarer dette 0.2 mL per kg. Hvis methemoglobinnivået fortsatt er over 30 prosent eller symptomene vedvarer etter én time, kan en ny dose på 1 mg per kg gis. Hvis to doser ikke løser problemet, instruerer preparatomtalen helsepersonell om å velge alternativ behandling fremfor en tredje dose.

Detaljene ved administreringen er viktige. Det må brukes en fungerende intravenøs tilgang, aldri en subkutan injeksjon. Løsningen kan fortynnes i 50 mL med 5 prosent dekstrose for å redusere lokal smerte, særlig hos barn, og må brukes raskt. Den må ikke fortynnes i natriumkloridløsninger, fordi klorid reduserer fargestoffets løselighet. Ubrukte rester kastes, og løsningen inspiseres før bruk.

Tre advarsler preger enhver beslutning på sykehuset. Advarselen i ramme gjelder serotonergt syndrom, som kan være dødelig når metylenblått kombineres med serotonerge legemidler, inkludert SSRI-er, SNRI-er, MAO-hemmere, enkelte opioider og dekstrometorfan. Pasienter får beskjed om ikke å ta slike legemidler i 72 timer etter siste dose. Når kombinasjonen ikke kan unngås, krever preparatomtalen lavest mulig dose og tett observasjon. Serotonerge interaksjoner omtales i legemiddelinteraksjoner med metylenblått og serotonergt syndrom. Hemolyse er den andre advarselen: nedbrytning av røde blodceller med Heinz-legemer, økende indirekte bilirubin, fallende haptoglobin og anemi som kan oppstå etter en dag eller senere og kreve transfusjon. Den tredje er tap av effekt eller tilbakefall, som ses ved eksponering for dapson eller anilinforbindelser og ved G6PD-mangel. Også her viser preparatomtalen til alternativ behandling. Nedsatt nyrefunksjon utelukker ikke bruk, men moderat til alvorlig nedsatt nyrefunksjon begrenser behandlingen til én enkelt dose på 1 mg per kg. Uønskede hendelser i datagrunnlaget for voksne i preparatomtalen omfattet hodepine, kvalme, diaré, lave nivåer av kalium og magnesium, muskelrykninger og krampelignende hendelser, med én alvorlig krampelignende hendelse blant 31 pasienter. Fargestoffet gir også falskt lave pulsoksimeterverdier etter infusjon, så helsepersonell følger ko-oksimetri og symptomer i stedet.

Støttende behandling gis parallelt: oksygen med høy strømningshastighet, støtte av luftveier og sirkulasjon, korrigering av glukosenivået og observasjon. Milde, symptomfrie tilfeller kan gå over når den utløsende årsaken fjernes. Vanlig siterte terskler tilsier behandling av pasienter med symptomer fra omtrent 20 prosent, eller fra 10 til 20 prosent når oksygentilførselen allerede er svekket, og vurdering av behandling hos symptomfrie pasienter fra omtrent 30 prosent. Alvorlige symptomer behandles uten å vente på laboratorieverdien. Askorbinsyre, utskiftningstransfusjon og hyperbar oksygenbehandling er alternativer når metylenblått ikke kan brukes eller ikke virker, men askorbinsyre virker langt langsommere. Dokumentasjon av renhet for ethvert injiserbart produkt er et eget produksjonsspørsmål, forklart i hvordan du leser et analysesertifikat for metylenblått.

Benzokain og spørsmålet om gel ved tannfrembrudd

En stor andel av forbrukersøkene kommer fra foreldre som har brukt en gel eller spray med benzokain i munnen og deretter ser blå lepper eller en lav oksimeterverdi. Tre trinn må holdes atskilt.

Mistanke om eksponering er trinnet som skjer hjemme. Benzokain er en kjent oksiderende utløser, og legemiddelmyndigheter har advart om at reseptfrie benzokainprodukter til bruk i munnen ikke bør brukes ved tannfrembrudd eller hos barn under 2 år. Det skyldes at benzokainrelatert methemoglobinemi kan være alvorlig, og at nytten ved smerter under tannfrembrudd er liten. Stans bruken av produktet, noter tidspunkt og mengde, noter symptomer som uvanlig blekhet, grå eller blå farge på lepper og neglesenger, tungpust, uvanlig søvnighet eller dårlig matinntak, og oppsøk akutt medisinsk vurdering raskt. Ikke gi metylenblått hjemme i noen form. Det finnes ingen hjemmedose og ingen hjemmetest som utelukker tilstanden.

Diagnosen er trinnet som skjer på sykehuset. Helsepersonell bekrefter med ko-oksimetri, gjennomgår all eksponering for oksidanter, inkludert dapson, nitritter og anilinforbindelser, og vurderer symptomer og oksygentilførsel fremfor ett enkelt tall isolert.

Behandling under tilsyn er trinnet på sengeposten som er beskrevet ovenfor. Om benzokain var utløseren, endrer ikke doseringstabellen. Den gjeldende preparatomtalen for injeksjonen nevner ikke benzokain spesifikt. Et tilfelle utløst av benzokain regnes som ervervet methemoglobinemi og håndteres etter samme protokoll under tilsyn, inkludert kontrollene knyttet til G6PD, nyrefunksjon og serotonerge legemidler.

Når metylenblått ikke er svaret

Det er ikke svaret når G6PD-mangel er kjent. Det er ikke svaret etter at to doser i henhold til preparatomtalen har sviktet, eller når methemoglobinemien kommer tilbake, noe som tyder på fortsatt opptak av legemidler som dapson. Det er ikke svaret som forebygging, som en fast kosttilskuddsrutine eller som hjemmemiddel etter kjemisk eksponering. Høye doser eller gjentatt bruk kan øke nettopp den verdien det er ment å senke, og hemolyse kan vise seg en dag senere, når pasienten allerede er hjemme. Denne forsinkede risikoen er én grunn til at sykehus observerer fremfor å skrive ut raskt.

Den ærlige oppsummeringen er kort. Methemoglobinemi innebærer oksidert jern som ikke kan frakte oksygen. Metylenblått er en elektronskyttel som lar røde blodceller redusere dette jernet, forutsatt at cellen kan lage NADPH og at dosen holdes innenfor et snevert behandlingsforløp angitt i preparatomtalen. Diagnosen krever ko-oksimetri fordi enklere måleapparater villeder. Alt annet, fra dekstrosen som brukes til fortynning, til historikken for serotonerge legemidler og benzokaintuben i medisinskapet, er detaljer som støtter denne ene skyttelmekanismen.