Metylenblått og diabetes: glukosetransport og dyreforskning forklart

Spørsmålet bak hypen

Den konklusjonen virker logisk, men bygger på en feil forståelsesmodell. Den behandler tre ulike begreper som om de var ett: glukose som går inn i en enkelt celle i en dyrkningsskål, stoffskiftet inne i et mitokondrium i hjertet og glukosekontroll hos et helt menneske. Hvert av dem har sine egne målemetoder og begrensninger. Denne artikkelen skiller dem fra hverandre.

Det korte svaret: Metylenblått aktiverer glukosetransport i én godt undersøkt cellelinje, og det endrer mitokondrienes kjemi og enkelte mål på hjertefunksjon hos diabetiske rotter. Men i den lengste rottestudien endret det verken fastende glukose eller glykert hemoglobin, og ingen publisert dokumentasjon fra mennesker viser at systemisk metylenblått forbedrer blodsukker, HbA1c eller insulin ved diabetes.

Celler: raskere glukoseopptak gjennom transportører som allerede finnes i membranen

Forskerne brukte L929-fibroblaster, en cellelinje der glukoseopptaket avhenger av én enkelt transportør, GLUT1. Når bare én transportør er til stede, må enhver endring i opptaket komme fra denne transportøren.

Da forskergruppen eksponerte disse cellene for metylenblått, økte opptaket av sporstoff innen 10 minutter og på en doseavhengig måte, og nådde omtrent 800 prosent av utgangsnivået ved 50 micromolar i 45 minutter. Den kinetiske detaljen er viktig: Maksimalhastigheten (Vmax) økte, mens affiniteten (Km) og mengden GLUT1-protein forble uendret. Det samme antallet dører slapp gjennom mer glukose per minutt. Fargestoffet aktiverte transportører som allerede fantes i membranen, i stedet for å tilføre nye.

Kontrollforsøkene gjør bildet tydeligere. Den reduserte, fargeløse formen hadde ingen effekt. Et ekstracellulært oksidasjonsmiddel som hindret fargestoffet i å komme inn, blokkerte både farging og stimulering. Hemmere av signalveiene for AMP-kinase og PI-kinase endret ingenting, noe som taler mot at disse to kjente signalveiene var involvert.

Den første antakelsen var redokssykling: Fargestoffet flytter elektroner, utsetter cellen for mildt stress, og stressede celler åpner glukoseportene. En oppfølgingsstudie testet denne ideen. Forskerne brukte metyl-beta-syklodekstrin, et ringformet molekyl som fanger metylenblått i et inklusjonskompleks (assosiasjonskonstant nær 310 M-1). Fanget fargestoff verken farget cellene eller stimulerte opptaket, og bortvasking av fargestoffet samsvarte tett med at effekten forsvant. Konklusjonen deres talte mot redoksforklaringen: Aktiveringen skyldes sannsynligvis en direkte interaksjon mellom fargestoffet og et protein i aktiveringsveien for GLUT1, ikke generelt oksidativt stress.

Virkningsprinsippet er snevert. Metylenblått kan akutt og reversibelt aktivere GLUT1-mediert opptak i L929-celler ved å trenge inn i cellen og samvirke med et protein. Dette sier ingenting om insulin, bukspyttkjertelen eller blodsukkeret i et levende dyr. For bakgrunn om fargestoffet som elektronbærer, se hvordan metylenblått fungerer som elektronbærer. For prinsipper for å lese cellestudier, se hvordan du leser forskning på metylenblått.

Diabetiske rotter: endrede hjerter, uendret blodsukker

Dyreforskningen går over til et annet tema: det diabetiske hjertet. Begge rottestudiene brukte streptozotocin, et giftstoff som ødelegger insulinproduserende betaceller og skaper en tilstand som ligner type 1-diabetes. Lesere som søker etter metylenblått og type 2-diabetes, bør merke seg dette avviket fra starten av. Dette er ikke dyr med type 2-diabetes.

I langtidsstudien fikk hannrotter av Lewis-stammen 10 mg per kg per dag i drikkevannet i 11 uker, sammen med små insulindoser for å forhindre avmagring uten å normalisere glukosenivået. I hjertets mitokondrier bidro fargestoffet til å oksidere NADH, økte NAD+ og økte deacetylaseaktiviteten til Sirtuin 3. Proteomikk påviste lavere acetylering på 83 steder i 34 mitokondrieproteiner knyttet til fettoksidasjon, sitronsyresyklusen og elektrontransport. Oksidasjonen av langkjedede fettsyrer og aktiviteten til hydroksyacyl-CoA-dehydrogenase falt, noe som ble tolket som en reduksjon i det diabetiske hjertets rigide, overdrevne avhengighet av fett. Volumer og ejeksjonsfraksjon ble bedre, og en hypertrofimarkør ble normalisert, selv om trykk og kontraksjonshastighet fortsatt var redusert.

Her er det viktigste resultatet: Glykemien endret seg ikke. Fastende og ikke-fastende glukose forble høyt, og HbA1c holdt seg nær 5.6 prosent hos både behandlede og ubehandlede diabetiske rotter, uten noen signifikant behandlingseffekt. Fargestoffet klarte heller ikke å korrigere respirasjonsdefekten knyttet til kompleks I og II i isolerte mitokondrier. Hjertefunksjonen ble bedre på enkelte mål, mens glukosekontrollen og den grunnleggende respirasjonsdefekten ikke ble det. Ulike utfall forble ulike.

Den andre studien undersøkte et mindre system: mitokondrier isolert fra friske hjerter og hjerter med diabetes i to måneder, som fikk én lav dose på 0.1 micromolar under målingen. Oksygenforbruket økte med substrater for både kompleks I og II. Men frigjøringen av hydrogenperoksid varierte med brenslet: Den økte med glutamat pluss malat og sank med suksinat. Kalsiumretensjonen endret seg ikke. Dette er mitokondriefarmakologi, ikke et forsøk på hjertefunksjon eller glukosekontroll. Lærdommen er at fargestoffet ikke har en ensartet antioksidantvirkning. Om frigjøringen av oksidanter øker eller synker, avhenger av hvilket substrat mitokondriet forbrenner. For relatert dekning, se metylenblått i hjerte- og karforskning.

Tabell over modeller og endepunkter: hva som ble testet, hva som endret seg, og hva som ikke gjorde det

Mennesker: nesten ingen glykemisk dokumentasjon

En studie kan undersøke sår hos personer med diabetes uten å undersøke glukosekontroll, og en tannbehandling kan rapportere HbA1c som et sekundært mål uten å teste diabetesbehandling.

Én registrert studie, NCT05850611, planlegger oral behandling med metylenblått (70 mg i melk, fire uker) ved diabetiske fotsår, med fastende glukose, insulin og HbA1c blant målene, men har ikke offentliggjort resultater. En liten publisert pilotstudie kombinerte blodplaterik plasmagel med en lav oral dose av fargestoffet ved fotsår og rapporterte utfall for sår og oksygenering, ikke glykemiske utfall. Tannbehandlingsstudier som påførte fargestoffet lokalt som et lysaktivert antimikrobielt middel hos pasienter med periodontitt og diabetes, fant ingen signifikant fordel for HbA1c. Fargestoff i en tannkjøttlomme er noe annet enn systemisk metabolsk behandling, så disse nullfunnene sier heller ingenting om oral dosering.

Den ærlige oppsummeringen: Ingen publisert dokumentasjon fra mennesker viser at systemisk metylenblått forbedrer HbA1c, fastende glukose eller insulin ved diabetes. Fravær av dokumentasjon beviser ikke at en effekt mangler, men gir ikke grunnlag for markedsføring som fremstiller celleopptak eller funn fra rottehjerter som bevis for glukosekontroll. For sikkerhetsbegrensninger før noen eksperimenterer, inkludert risikoen for serotonergt syndrom ved bruk sammen med vanlige antidepressiver, se sikkerhet og legemiddelinteraksjoner ved metylenblått.

Slik bruker du dokumentasjonen uten å lure deg selv

Se for deg tre maskiner. Den første er en glukosedør i én dyrket celle. Den andre er et mitokondrium i et rottehjerte. Den tredje er en person med diabetes, med bukspyttkjertel, lever, muskler, nyrer, legemidler og måltider. Fargestoffet påvirker beviselig maskin én og to. Det er ikke vist at maskin tre reagerer med bedre glukosekontroll.

Dette skillet oppsummerer artikkelen i ett avsnitt. En påstand om metylenblått i diabetesbehandling som viser til transportøraktivering eller mitokondriell acetylering i stedet for et glykemisk endepunkt, har skiftet tema. Funnene om Sirtuin 3 og fettoksidasjon er fortsatt verdt å følge med på, men forsøket å se etter er konkret: en kontrollert studie hos personer med diabetes som måler HbA1c, fastende glukose eller insulin som et primært endepunkt.