Metylenblått og bipolar lidelse: En gjennomgang av den kliniske forskningen

Kortversjonen

Metylenblått har vært undersøkt ved bipolar lidelse lenger enn de fleste er klar over, helt siden 1970-tallet, da forskere lette etter alternativer og tillegg til litium. Det samlede kunnskapsgrunnlaget er lite: én åpen pasientserie, to historiske kontrollerte studier og én moderne randomisert overkrysningsstudie. Det gjennomgående signalet er bedring av depressive symptomer og restsymptomer når metylenblått ble lagt til eksisterende behandling. Ingen studie viste en antimanisk effekt, og ingen studie ga et tydelig signal om omslag til mani, selv om utvalgene var altfor små til å avklare spørsmålet om omslag. Alle som vurderer denne forbindelsen, bør lese disse som studier av tilleggsbehandling, ikke som dokumentasjon for monoterapi, og veie inn advarslene om interaksjoner før de trekker praktiske konklusjoner.

Hvorfor bipolar lidelse tidlig vakte interesse

Begrunnelsen var aldri at metylenblått lignet et konvensjonelt stemningsstabiliserende legemiddel. Strukturelt ligner det fenotiaziner, og tidlige forskere fremsatte en hypotese om at det kunne redusere vanadat i plasma til en mindre aktiv form og dermed endre aktiviteten til natrium-kalium-ATPase, som har vært knyttet til svingninger i stemningsleiet. For å undersøke konseptet behandlet Naylor og kolleger to pasienter med vedvarende stemningssvingninger og observerte lengre eutyme perioder, noe som motiverte alt som fulgte. Howlands historiske gjennomgang av metylenblått i psykiatrien setter dette arbeidet i sammenheng og følger forbindelsen fra forløper til fenotiaziner til eksperimentelt psykofarmakum.

Senere mekanistisk forskning dreide begrunnelsen mot mitokondriefunksjon og redoksbalanse. Mitokondriell dysfunksjon har vært knyttet til bipolar lidelse gjennom familiestudier, funn om genuttrykk etter døden og dyremodeller som POLG1-mutantmusen, hvis bipolarlignende fenotype delvis responderer på litium. Aldas oversiktsartikkel fra 2019 om metylenblått ved nevropsykiatriske lidelser argumenterer for at forbindelsens evne til å transportere elektroner forbi blokkerte punkter i elektrontransportkjeden og dermed redusere lekkasje av reaktive oksygenforbindelser gir den heuristisk verdi som mitokondriell modulator. En egen oversiktsartikkel om metylenblått som antidepressiv kandidat føyer hemming av MAO-A, blokkering av nitrogenoksidsyntase og guanylatsyklase samt betennelsesdempende effekter til det mekanistiske bildet. Mekanismer er imidlertid hypoteser. Det kliniske spørsmålet er hva studiene målte, og under hvilke betingelser.

Studiene, én etter én

Narsapur og Naylors pasientserie: behandlingsresistente pasienter, åpen behandling

Den første rapporten var en ukontrollert serie med 24 kronisk eller alvorlig syke pasienter som fikk metylenblått som tilleggsbehandling i doser på 200 eller 300 mg daglig, i perioder fra noen dager til over ett år. Nitten hadde bipolar (manisk-depressiv) lidelse, og 14 av disse 19 ble vurdert som klart bedre, en responsandel på 74 prosent. Tre pasienter der den bipolare diagnosen ble ansett som usikker, responderte ikke.

Dette bør betraktes som hypotesegenerering, ikke som effektdata. Studien hadde ingen randomisering, ingen blinding, ingen standardisert skala, og annen legemiddelbehandling var ufullstendig rapportert. Et tall på 74 prosent fra en åpen serie med behandlingsresistente pasienter gjenspeiler observatørenes vurderinger og utvalget like mye som farmakologi.

Naylor et al. 1986: toårig forebyggende overkrysningsstudie med litium

Dette var den mest ambisiøse av de tidlige studiene: en toårig, dobbeltblind, randomisert overkrysningsstudie med 31 pasienter med bipolar lidelse. Hver deltaker skulle få 300 mg daglig i ett år og 15 mg daglig i det andre året, i tilfeldig rekkefølge. Dosen på 15 mg fungerte som sammenligningsbehandling, hovedsakelig valgt fordi misfarging av urinen gjorde det umulig å opprettholde blinding med en helt inaktiv placebo. Avgjørende var det at alle deltakerne fortsatte med litium gjennom hele studien, så dette var forebyggende tilleggsbehandling fra starten av.

Sytten av de 31 fullførte begge årene. Blant dem som fullførte, var de depressive symptomene signifikant mindre alvorlige i året med 300 mg enn i året med 15 mg, mens alvorlighetsgraden av maniske symptomer ikke var forskjellig mellom dosene. Innleggelsesratene ble rapportert som lavere under studien enn før den, men Aldas senere oversiktsartikkel påpeker at dette også gjaldt periodene med 15 mg, noe som kompliserer tolkningen. Forskerne fremhevet selv svakhetene: lite utvalg, 45 prosent frafall, enkle vurderingsskalaer, tvilsom blinding og usikkerhet om hvorvidt 15 mg var farmakologisk inaktivt. Denne siste bekymringen viste seg å være fremsynt, som beskrevet nedenfor.

Naylors lavdosestudie ved depresjon: hvorfor «placeboen» kan ha vært aktiv

En påfølgende treukers, dobbeltblind sammenligning undersøkte 15 mg daglig mot inaktiv placebo hos 35 pasienter med alvorlig depressiv lidelse og fant at metylenblått var signifikant bedre. Dette var en depresjonskohort med overveiende unipolar depresjon, ikke en studie av bipolar lidelse, så den hører hjemme i det generelle kunnskapsgrunnlaget om depresjon snarere enn blant bipolarstudiene. Betydningen for lesere som er interessert i bipolar lidelse, er metodisk: Dosen på 15 mg som ble brukt som sammenligningsbehandling i begge overkrysningsstudiene, hadde selv vist bedre effekt enn inaktiv placebo. Enhver behandlingsforskjell målt mot 15 mg undervurderer derfor sannsynligvis den fulle forskjellen sammenlignet med ingen behandling, samtidig som dette betyr at ingen av de historiske studiene hadde en reell placeboarm.

Alda et al. 2017: den moderne overkrysningsstudien av tilleggsbehandling

Den mest metodisk solide studien til nå randomiserte 37 voksne med bipolar lidelse type I eller II og restsymptomer til metylenblått 195 mg daglig versus 15 mg daglig, hver i 13 uker i et overkrysningsdesign. Dette var uttrykkelig tilleggsbehandling: Alle deltakerne hadde vært stabile på lamotrigin i minst tre måneder og fortsatte med dette, mens litium, divalproeks, antipsykotika og antidepressiva var tillatt i stabile doser. Studien er indeksert som PubMed 27284082. Symptomene ved studiestart var milde til moderate, med gjennomsnittlig skår på Hamiltons depresjonsskala rundt 7.6 og på Montgomery-Åsbergs skala rundt 12.7.

Resultatene var i favør av 195 mg på målene for depresjon og angst. Blant dem som fullførte, var effektstørrelsene omtrent 0.71 på Hamiltons depresjonsskala, 0.80 på Montgomery-Åsbergs skala og 0.79 på Hamiltons angstskala, alle statistisk signifikante. Analysen der siste observasjon ble videreført for alle 37 pasientene, ga lignende signifikante resultater. Maniskårene forble lave og stabile uten noen behandlingseffekt, og det kognitive testbatteriet viste ingen signifikant gevinst på mål for verbal hukommelse, eksekutiv funksjon eller oppmerksomhet. Ti deltakere trakk seg av årsaker som blant annet forverrede bipolare symptomer, angst, væskeretensjon og tilbaketrekking av samtykke. Bivirkningene var hovedsakelig forbigående svie ved vannlating, mage-tarm-plager og hodepine.

Tabell over kliniske studier: hva som faktisk ble undersøkt

En ærlig lesning av mønsteret

Tre observasjoner står seg til tross for begrensningene. For det første er effektens retning konsistent: Depressive symptomer og restsymptomer ble bedre med den høyere dosen i begge de kontrollerte bipolarstudiene, med moderate effektstørrelser i den moderne studien. For det andre støtter ingenting i denne litteraturen en påstand om antimanisk effekt. Studien som spesifikt undersøkte mani, var negativ, og overkrysningsstudiene fant ingen forskjell i mani. Dette er fravær av antimanisk effekt, ikke dokumentasjon på stemningsstabilisering ved begge poler. For det tredje oppstod det ikke noe signal om mani som følge av behandlingen, men denne uttalelsen har liten vekt. Maniskårene ved studiestart var nær null, og de eksponerte utvalgene talte bare noen titalls personer, så disse studiene kunne ikke ha oppdaget en omslagsrisiko av klinisk relevant størrelse. Den riktige formuleringen er at det ikke ble observert noe signal om omslag, ikke at risikoen for omslag ble utelukket.

To metodiske problemer fortjener å fremheves fordi de berører hele kunnskapsgrunnlaget. Blindingen var strukturelt svekket i hver overkrysningsstudie, siden metylenblått misfarger urinen, og lavdosebehandlingen ble valgt nettopp for å etterligne denne effekten samtidig som den ble antatt å være inaktiv. Denne antakelsen holdt ikke: Den lave dosen viste bedre effekt enn inaktiv placebo ved depresjon. Dermed var de sentrale sammenligningene dosesammenligninger mellom to potensielt aktive behandlingsregimer snarere enn tester av legemiddel mot placebo. Effektstørrelser målt på denne måten er vanskelige å tolke og kan ikke slås sammen med resultater fra vanlige placebokontrollerte studier av antidepressiva.

Det er viktig å holde kunnskapsgrunnlaget tydelig avgrenset her. Dette er bipolarstudier med bipolare endepunkter, og de bør ikke blandes med dokumentasjon fra andre pasientgrupper. Lesere som er interessert i beslektet litteratur, bør se på angstfunnene, forskningen på kognisjon og sikkerhets- og interaksjonsprofilen hver for seg, siden de omfatter ulike studiedesign og risikovurderinger.

Sikkerhet ved polyfarmasi for bipolar lidelse

To forholdsregler er direkte relevante for pasienter med bipolar lidelse, som ofte får forskrevet serotonerge legemidler. Metylenblått og metabolitten Azure B er potente reversible MAO-A-hemmere, og samtidig bruk med SSRI-er, SNRI-er og andre serotonerge legemidler kan utløse serotonergt syndrom. Nesten alle publiserte toksisitetstilfeller gjaldt intravenøst metylenblått, og den moderne bipolarstudien tillot antidepressiva hos 20 av 37 deltakere uten noen serotonerg hendelse. Dette begrensede erfaringsgrunnlaget opphever imidlertid ikke interaksjonsadvarselen, og gjeldende produktinformasjon for det intravenøse preparatet har en særskilt innrammet advarsel om dette. I tillegg er glukose-6-fosfatdehydrogenasemangel en kontraindikasjon fordi metylenblått kan utløse hemolyse, og den moderne studien ekskluderte slike pasienter. Alle som kombinerer disse legemidlene, trenger oppfølging av lege; dette er farmakologi med reelle farer, ikke en harmløs interaksjon mellom kosttilskudd.

Hvor spørsmålet står nå

Litteraturen om metylenblått ved bipolar lidelse er begrenset, gammel og antyder en mulig effekt, supplert med én solid moderne pilotstudie. Den ærlige oppsummeringen er: Metylenblått som tilleggsbehandling i doser på omtrent 195 til 300 mg daglig lindret gjentatte ganger depressive symptomer og restsymptomer i små utvalg, viste et signal om effekt på angst én gang, viste ingen kognitiv gevinst, viste ingen antimanisk effekt og viste ikke noe signal om omslag til mani som disse utvalgsstørrelsene kunne oppdage. Større studier med reell placebokontroll, pasientgrupper med akutt bipolar depresjon, forhåndsspesifisert overvåking av omslag til mani og tilstrekkelige blindingsprosedyrer er ikke gjennomført. Inntil det skjer, forblir metylenblått en utprøvende tilleggsbehandling i denne sammenhengen: interessant nok til videre forskning, men med et kunnskapsgrunnlag som er altfor tynt til å trekke konklusjoner.