Metylenblått ved MCAS og histaminintoleranse: hva dokumentasjonen viser

Metylenblått er ikke en etablert behandling for mastcelleaktiveringssyndrom (MCAS) eller histaminintoleranse. Litteraturen som ble funnet til denne artikkelen, inneholdt ingen kontrollerte pasientstudier som viste vedvarende nytte ved noen av tilstandene. De tilgjengelige funnene omfatter laboratorieforsøk og en perioperativ kasuistikk, som besvarer mer avgrensede spørsmål.

Skillet er viktig fordi «reduserer betennelse», «stabiliserer mastceller» og «fjerner histamin» beskriver ulike effekter. Dokumentasjon for én effekt kan ikke uten videre overføres til de andre.

Tre begreper som bør holdes atskilt

MCAS gjelder tilbakevendende systemiske episoder med frigjøring av mediatorer fra mastceller. Histamin er én mediator, men mastceller produserer også andre signalstoffer. American Academy of Allergy, Asthma & Immunology forklarer utredning av MCAS gjennom en kombinasjon av karakteristiske anfall, økning i relevante mediatorer under symptomer sammenlignet med utgangsnivået, og respons på behandling rettet mot disse mediatorene. En samling symptomer alene er ikke nok til å stille diagnosen.

Umiddelbar IgE-mediert allergi innebærer en immunreaksjon mot et bestemt allergen. Når et allergen binder seg til IgE på mastceller, kan det utløse frigjøring av mediatorer. Denne velkjente allergimekanismen kan involvere mastceller uten at alle med allergi dermed har idiopatisk MCAS. «Allergi» omfatter også mekanismer utover denne umiddelbare reaksjonsveien.

Histaminintoleranse brukes vanligvis om mistenkte uønskede reaksjoner på histamin i mat. Begrepet er ikke synonymt med matallergi eller MCAS. En retningslinje fra flere fagorganisasjoner fra 2021 om histamin som inntas beskriver begrenset og motstridende dokumentasjon som knytter inntak til reproduserbare symptomer, og advarer om at målinger av diaminoksidase i serum ikke kan fastslå diagnosen. Begrepet uttrykker en foreslått forklaring på symptomer; en reaksjon på mat beviser ikke i seg selv mangelfull nedbrytning av histamin.

Hva mastcelleforsøkene faktisk målte

De direkte eksperimentelle funnene støtter ikke en enkel forklaring der metylenblått pålitelig hindrer frigjøring fra mastceller.

I Kimura og kollegers studie av mikrosirkulasjon hos rotter fra 1999 observerte forskerne mastceller ved små mesenteriske vener ved hjelp av intravital mikroskopi. Lokal påføring av metylenblått ved superfusjon med en konsentrasjon på 50 micromolar utløste degranulering. Leukocytter festet seg også i større grad til karveggen og rullet saktere. Forbehandling med ketotifen hemmet degranuleringsresponsen. Dette var et dyrepreparat som ble brukt til å undersøke nitrogenoksidrelatert signalering, ikke oral behandling av personer med MCAS.

En studie fra 2001 av humane basofile granulocytter og peritoneale mastceller fra rotter målte histaminfrigjøring direkte. Metylenblått endret ikke basal eller immunologisk stimulert frigjøring fra de humane basofile granulocyttene under de undersøkte betingelsene. Basofile granulocytter er beslektede immunceller, men kan ikke sidestilles med mastceller i vev.

Et annet forsøk med rottecellelinjen RBL-2H3 fant ingen effekt av metylenblått på basal eller L-arginin-indusert histaminfrigjøring. En cellelinje, isolerte celler og mastceller i et levende mikrovaskulært preparat skiller seg fra hverandre når det gjelder signalene rundt dem og de eksperimentelle eksponeringene. Verken et nullfunn eller et funn av degranulering i disse modellene forutsier alle menneskelige responser. Samlet gjør de det vanskelig å forsvare en generell påstand om at metylenblått er en «mastcellestabilisator».

Generelle betennelsesmålinger ligger enda lenger fra det kliniske spørsmålet. En endring i et cytokin eller signalprotein ville ikke fastslå redusert degranulering av mastceller med mindre dette ble målt. Selv en påvist reduksjon i mediatorfrigjøring ville fortsatt kreve dokumentasjon fra pasienter for å fastslå færre anfall eller bedre fungering i hverdagen. Skillet mellom betennelsessignaler og helseutfall gjelder også her.

En sykehuskasuistikk besvarer et annet spørsmål

Kasuistikken om pulmonal embolektomi fra 2017 beskriver en pasient med en mulig mastcelleforstyrrelse som utviklet postoperativt vasodilatorisk sjokk. Pasienten fikk H1- og H2-antagonister, steroider og metylenblått, og hemodynamikken bedret seg.

Dette er en klinisk observasjon, men utfallet var gjenopprettet sirkulasjon i en kompleks kirurgisk situasjon. Flere behandlinger ble gitt, det fantes ingen sammenligningsgruppe, og diagnosen var usikker. Rapporten kan ikke isolere bidraget fra metylenblått, vise at det stanset mediatorfrigjøring, eller fastslå at gjentatt bruk bedrer kroniske matreaksjoner. Å bedre følgene en episode har for blodtrykket, og å forebygge selve episoden, er ulike behandlingsmål.

Sammenligning av tilstander og endepunkter

Bruk denne sammenligningen til å identifisere hva en foreslått nytte faktisk ville kreve. Dokumentasjonskravene nedenfor er en selvstendig sammenstilling av de diagnostiske og eksperimentelle skillene ovenfor, ikke et validert diagnostisk verktøy.

Nedbrytning av histamin er ikke MAO-hemming

Histamin har to hovedveier for metabolisme som involverer diaminoksidase (DAO) og histamin-N-metyltransferase (HNMT). Dette er andre enzymer enn monoaminoksidase A (MAO-A). Forsidebildet skiller mediatorfrigjøring fra disse nedbrytningsveiene; enzymetikettene viser signalveier, ikke produkter dannet fra histamin.

Ramsay og kolleger påviste at metylenblått hemmer MAO-A, et funn som er relevant for serotonintoksisitet. Hemming av MAO-A er ikke dokumentasjon på at aktiviteten til DAO eller HNMT øker, og det viser ikke raskere histaminclearance. Lignende enzymnavn fastslår ikke en felles terapeutisk effekt.

Det finnes også et forskningsmessig skille som lett kan overses. En studie fra 2020 av en DAO-analyse med 22 pasienter og 22 kontrollpersoner dannet metylenblått som det fargede produktet i en laboratoriereaksjon som ble brukt til å anslå enzymaktivitet. Deltakerne ble ikke behandlet med metylenblått. At begge begrepene finnes i en artikkel, betyr derfor ikke nødvendigvis at den handler om behandlingsforskning.

Hvorfor symptomendringer ikke kan bekrefte mekanismen

Forumdiskusjonen som ga opphav til dette spørsmålet inneholder beskrivelser av bedre fordøyelse og mindre sterk vannlatingstrang etter metylenblått. Disse beskrivelsene gjelder opplevde endringer. De måler ikke histaminkonsentrasjon, fastslår ikke MCAS og viser ikke at blærevevet ble motstandsdyktig mot histamin.

Symptomer kan variere samtidig som kosthold, koffein, væskeinntak, legemidler og andre eksponeringer endres. En observasjon kan være korrekt uten at den foreslåtte forklaringen er riktig. Sterk vannlatingstrang trenger også en egen vurdering: blæresymptomer og bekreftet urinveisinfeksjon er ulike funn. Symptomlindring alene kan ikke identifisere verken infeksjon eller mastcelleaktivitet som årsak.

Overfølsomhet er fortsatt relevant

Metylenblått kan selv forårsake overfølsomhet. Preparatomtalen for intravenøs PROVAYBLUE beskriver anafylaksi og angir at bruk er kontraindisert etter alvorlig overfølsomhet mot et produkt i metylenblåttklassen. Den advarer også om serotoninsyndrom ved samtidig bruk av legemidler som interagerer, og angir at bruk er kontraindisert ved G6PD-mangel. Denne preparatomtalen fastslår viktige farer; den tallfester ikke alle risikoer ved et oralt produkt som ikke er undersøkt.

Dokumentasjonen gir ikke grunnlag for å erstatte foreskrevne antihistaminer eller annen etablert behandling med metylenblått. Pustevansker, hevelse i halsen eller kollaps krever akutt medisinsk hjelp, ikke et forsøk med et fargestoff. Til en planlagt samtale med helsepersonell bør du ta med den nøyaktige påstanden, produktet, legemidlene du bruker og symptomhistorikken, med utgangspunkt i disse spørsmålene om metylenblått. Det praktiske spørsmålet er hvilken diagnose og hvilket utfall den foreslåtte behandlingen er ment å rette seg mot, og om det finnes dokumentasjon for akkurat denne bruken.