Benefiċċji tal-blu tal-metilen għall-qalb: evidenza mit-tessuti, mill-annimali, u mill-klinika

Qarrej isib żewġ stqarrijiet fl-istess ġimgħa. Waħda tgħid li l-blu tal-metilen itejjeb ir-respirazzjoni mitokondrijali fil-qlub ta’ firien dijabetiċi. Oħra tgħid li jintuża fl-isptarijiet fil-kuntest tal-kirurġija tal-qalb. Il-konklużjoni naturali hija li l-blu tal-metilen joffri benefiċċji għall-qalb f’każijiet ta’ insuffiċjenza tal-qalb jew għall-protezzjoni ġenerali tal-qalb.

Din il-konklużjoni tħallat tliet kunċetti separati. L-ewwel huwa effett bijokimiku ġewwa mitokondriji iżolati. It-tieni huwa bidla fil-kimika tat-tessut barra mill-ġisem. It-tielet huwa riżultat kliniku f’pazjent, bħal inqas sintomi, inqas żjarat l-isptar, jew sopravivenza itwal. Kull wieħed għandu l-prinċipju operattiv tiegħu. Riżultat f’livell wieħed ma japplikax awtomatikament għal-livell li jmiss.

Dan l-artiklu jżomm dawn il-livelli separati. Jeżamina r-riċerka fuq il-mitokondriji tal-qalb, it-tessut kardjovaskulari uman, l-annimali sħaħ, u l-kuntest distint fl-isptar fejn il-blu tal-metilen jaffettwa ċ-ċirkolazzjoni.

Matriċi tal-evidenza dwar il-qalb

It-tabella hija l-mappa ewlenija għal dan is-suġġett. Tissepara l-preparazzjonijiet ta’ tessut iżolat, l-annimali sħaħ, u l-kuntesti kliniċi għax dawn iwieġbu mistoqsijiet differenti.

Livell tal-evidenza	X’ġie ttestjat	X’inbidel	X’ma jistabbilixxix
Mitokondriji iżolati tal-qalb, firien dijabetiċi u b’saħħithom	Żieda akuta ta’ blu tal-metilen f’konċentrazzjoni ta’ 0.1 mikromolari ma’ mitokondriji fornuti b’substrati tal-kumpless I jew tal-kumpless II	Il-konsum tal-ossiġnu żdied biż-żewġ tipi ta’ substrati. Ir-rilaxx tal-perossidu tal-idroġenu żdied bis-substrati tal-kumpless I u naqas bis-suċċinat, substrat tal-kumpless II. Iż-żamma tal-kalċju ma nbidlitx.	Ma jurix titjib fl-ippumpjar, fis-sintomi, jew fis-sopravivenza f’pazjent ħaj. Il-preparazzjoni m’għandhiex fluss koronarju, kontroll tal-pressjoni tad-demm, kliewi, nervituri, jew interazzjonijiet bejn mediċini.
Qalb sħiħa ta’ far dijabetiku, dożaġġ kroniku	Blu tal-metilen f’doża ta’ 10 mg għal kull kg kuljum b’ekokardjografija, studju emodinamiku, respirometrija, u proteomika	L-ossidazzjoni ta’ NADH żdiedet, NAD żdied, l-attività tas-sirtwina 3 żdiedet, u l-aċetilazzjoni tal-liżina naqset fi 83 sit fuq 34 proteina mitokondrijali. L-ossidazzjoni tal-aċidi grassi nbidlet u l-funzjoni tal-qalb tjiebet fl-annimali dijabetiċi. Id-difett tal-kumpless I marbut mad-dijabete nnifsu ma ġiex ikkoreġut.	Ma jistabbilixxix il-blu tal-metilen bħala trattament għall-insuffiċjenza tal-qalb fil-bnedmin. L-ispeċi, il-mudell tad-dijabete, id-doża, u l-punti finali surrogati jipprevjenu applikazzjoni diretta għall-insuffiċjenza tal-qalb umana.
Xaħam kardjovaskulari uman, ex vivo	Xaħam epikardjali u perivaskulari minn 25 pazjent b’insuffiċjenza tal-qalb li kienu qed jagħmlu kirurġija tal-qalb, inkubat bi blu tal-metilen f’konċentrazzjoni ta’ 0.1 mikromolari għal 24 siegħa	Iż-żewġ isoformi tal-monoamino ossidażi kienu preżenti, l-aktar MAO-A. Il-blu tal-metilen naqqas l-espressjoni ta’ MAO u l-ispeċijiet reattivi tal-ossiġnu. Is-serotonina miżjuda żiedet il-perossidu tal-idroġenu permezz ta’ MAO-A, u l-blu tal-metilen reġġa’ lura parzjalment dik iż-żieda.	Tessut barra mill-ġisem mhuwiex prova ta’ trattament. Ma jurix li t-teħid tal-blu tal-metilen itejjeb il-funzjoni ventrikulari jew ir-riżultati kliniċi.
Klieb sħaħ konxji waqt l-eżerċizzju	Doża ta’ tagħbija flimkien ma’ infużjoni kontinwa ta’ blu tal-metilen ġdid waqt eżerċizzju fuq treadmill, imqabbla ma’ soluzzjoni salina	Il-proporzjon arterjali tal-lattat għall-piruvat naqas, u wera bidla redox, filwaqt li l-volum ta’ demm ippumpjat mill-qalb kull minuta, ir-rata tat-taħbit tal-qalb, il-kontrattilità, il-pressjoni arterjali, u r-risponsi tal-katekolamini waqt l-eżerċizzju baqgħu ma nbidlux.	Ma jappoġġax titjib fil-kapaċità għall-eżerċizzju jew fil-prestazzjoni tal-qalb minn bidla redox. Il-klieb ma kellhomx insuffiċjenza klinika tal-qalb.
Kuntesti emodinamiċi fl-isptarijiet	Blu tal-metilen IV għall-vażopleġja wara kirurġija tal-qalb, kura aġġuntiva fix-xokk settiku, u trattament liċenzjat tal-metemoglobinemija akkwiżita	Il-pressjoni arterjali medja u r-reżistenza vaskulari jistgħu jiżdiedu u l-ħtieġa għal vażopressuri tista’ tonqos f’każijiet magħżula ta’ xokk vażodilatatorju. Il-metemoglobina tonqos fil-metemoglobinemija, u t-trasport tal-ossiġnu jiġi restawrat.	Appoġġ akut IV għall-pressjoni jew għat-trasport tal-ossiġnu mhuwiex evidenza għal trattament orali kroniku tal-mard koronarju, tal-aterosklerożi, jew tal-insuffiċjenza tal-qalb. Ir-rotta, id-doża, it-tul, u l-marda huma differenti.

Aqra l-aħħar kolonna l-ewwel. Dik il-kolonna fiha l-korrezzjoni tal-mudell mentali li ħafna mill-kopertura dwar il-pretensjonijiet tal-blu tal-metilen għall-qalb tħalli barra.

X’juru l-mitokondriji iżolati tal-qalb

L-istudju dwar il-qalb dijabetika ttestja mitokondriji mneħħija minn firien b’saħħithom u minn firien b’dijabete indotta mill-istreptożotoċina. Ir-respirometrija b’riżoluzzjoni għolja kejlet l-użu tal-ossiġnu. Testijiet fluworexxenti kejlu l-perossidu tal-idroġenu u l-immaniġġjar tal-kalċju.

Is-sejba sorprendenti u utli hija d-dipendenza fuq is-substrat. Bil-glutamat flimkien mal-malat, li jfornu l-kumpless I, il-blu tal-metilen żied ir-respirazzjoni iżda żied ukoll ir-rilaxx tal-perossidu tal-idroġenu. Bis-suċċinat, li jforni l-kumpless II, żied ir-respirazzjoni u naqqas il-perossidu tal-idroġenu. Għalhekk it-tikketta antiossidant ma tiddeskrivix l-imġiba kollha tiegħu. Jekk l-ispeċijiet reattivi tal-ossiġnu jiżdidux jew jonqsux jiddependi fuq liema mogħdija respiratorja tkun attiva u fuq l-istat redox tal-koenzima Q.

Studju relatat fuq firien dijabetiċi jagħti aktar struttura lill-mekkaniżmu. Il-blu tal-metilen jaġixxi bħala trasportatur alternattiv tal-elettroni. Jgħin biex NADH jiġi ossidat għal NAD, u dan iżid l-attività tad-deaċetilażi mitokondrijali sirtwina 3. Dik l-enzima tneħħi gruppi aċetil mir-residwi tal-liżina fuq il-proteini mitokondrijali. Il-proteomika sabet aċetilazzjoni aktar baxxa fit-trasport u fl-ossidazzjoni tal-aċidi grassi, fiċ-ċiklu tal-aċidu trikarbossiliku, fit-trasport tal-elettroni, fil-metaboliżmu tal-aċidi amminiċi, u fil-proteini tat-trasport. Il-funzjoni tal-qalb tjiebet fil-firien dijabetiċi ttrattati minkejja li d-difett sottostanti tal-kumpless I baqa’.

Aħseb f’dan bħala tibdil tar-rotta tal-elettroni aktar milli sempliċement newtralizzazzjoni tar-radikali. Il-gwida għat-trasport mitokondrijali tal-elettroni tqiegħed din l-idea tat-tibdil tar-rotta fil-katina usa’. Tibqa’ spjegazzjoni fil-livell tat-tessut, mhux preskrizzjoni.

X’iżid it-tessut tal-qalb umana, u x’ma jistax iżid

L-istudju uman jersaq pass eqreb lejn il-pazjenti mingħajr ma jsir prova ta’ trattament. Il-kirurgi ġabru xaħam epikardjali, li jinsab direttament fuq il-qalb, u xaħam perivaskulari, li jdawwar il-vini u l-arterji, minn pazjenti b’insuffiċjenza tal-qalb. Fil-laboratorju, il-kampjuni ġew inkubati b’konċentrazzjoni baxxa ta’ blu tal-metilen għal jum wieħed.

Iż-żewġ tessuti esprimew enzimi tal-monoamino ossidażi, l-aktar il-forma MAO-A. Dawn l-enzimi jistgħu jiġġeneraw speċijiet reattivi tal-ossiġnu lokalment. Il-blu tal-metilen naqqas l-espressjoni ta’ MAO u naqqas is-sinjali tal-istress ossidattiv. Meta r-riċerkaturi żiedu s-serotonina, substrat ta’ MAO-A, il-perossidu tal-idroġenu żdied. Il-blu tal-metilen reġġa’ lura parzjalment dik iż-żieda.

Dan huwa importanti għax ix-xaħam madwar il-qalb u l-vini u l-arterji issa jitqies bħala sors attiv ta’ sinjali infjammatorji u ossidattivi fil-mard kardjometaboliku, mhux bħala materjal inert li jimla l-ispazju. L-istudju jidentifika effett plawsibbli tal-blu tal-metilen f’dak il-kompartiment f’tessut uman reali.

Il-limitu xorta jibqa’. Ħamsa u għoxrin kampjun kirurġiku, ittrattati barra mill-ġisem għal 24 siegħa, ma jistgħux juru li l-blu tal-metilen li jinbela’ jilħaq dak il-kompartiment f’konċentrazzjoni effettiva, jibqa’ hemm b’mod sikur, ibiddel il-funzjoni tal-qalb, jew ibiddel ir-riżultati. Għar-regoli ġenerali wara dak il-limitu, ara kif taqra r-riċerka dwar il-blu tal-metilen.

X’juri l-istudju tal-eżerċizzju fuq annimali sħaħ

L-istudju fuq il-klieb huwa ta’ valur l-aktar bħala riżultat negattiv. Klieb konxji ġrew fuq treadmill f’żewġ livelli ta’ sforz. Grupp wieħed irċieva soluzzjoni salina. Grupp ieħor irċieva doża ta’ tagħbija ta’ blu tal-metilen flimkien ma’ infużjoni kontinwa. It-tielet irċieva blu tal-metilen mingħajr eżerċizzju.

Il-blu tal-metilen tassew naqqas il-proporzjon arterjali tal-lattat għall-piruvat, markatur marbut mal-bilanċ ta’ NADH għal NAD. Il-volum ta’ demm ippumpjat mill-qalb kull minuta waqt il-mistrieħ, ir-rata tat-taħbit tal-qalb, il-pressjoni, u l-kejl tal-kontrattilità ftit inbidlu. Waqt l-eżerċizzju, il-volum ta’ demm ippumpjat mill-qalb kull minuta rdoppja u l-użu tal-ossiġnu mill-ġisem kollu żdied minn tliet sa erba’ darbiet kemm fil-grupp tas-soluzzjoni salina kif ukoll f’dak tal-blu tal-metilen. Ir-relazzjoni bejn il-volum ta’ demm ippumpjat mill-qalb kull minuta u l-konsum tal-ossiġnu ma nbidlitx bil-blu tal-metilen.

F’termini ta’ kunċetti, il-kunċett redox inbidel filwaqt li dak tal-ippumpjar ma nbidilx. Bidla bijokimika mhux bilfors tibdel rispons integrattiv bħall-volum ta’ demm ippumpjat mill-qalb kull minuta waqt l-eżerċizzju. Din is-separazzjoni hija direttament rilevanti għall-pretensjonijiet li kejl mitokondrijali aħjar bilfors ifisser qalb aktar b’saħħitha waqt l-attività.

L-użu fl-isptar huwa kunċett differenti mit-trattament kroniku

L-isptarijiet jużaw il-blu tal-metilen IV fi tliet kuntesti li jidhru marbuta mal-qalb iżda jittestjaw mistoqsijiet differenti.

L-ewwel, il-vażopleġja wara kirurġija tal-qalb tfisser telf sever tat-ton vaskulari minkejja ppumpjar adegwat. Il-provi tipikament użaw madwar 1.5 sa 2 mg għal kull kg IV bħala infużjoni waħda. Is-sejba ripetuta hija pressjoni medja u reżistenza vaskulari ogħla bi ħtieġa aktar baxxa għal vażopressuri, mingħajr żieda konsistenti fil-volum ta’ demm ippumpjat mill-qalb kull minuta. Ir-reviżjoni dettaljata tal-provi tinsab fil-paġna tal-evidenza dwar il-vażopleġja u x-xokk settiku.

It-tieni, il-kura aġġuntiva fix-xokk settiku tuża reġimi IV varjati, inkluż reġim tal-2023 ta’ 100 mg infużi fuq sitt sigħat kuljum għal tliet dożi. Il-ħin medjan sakemm twaqqfu l-vażopressuri naqas minn 94 għal 69 siegħa, filwaqt li l-mortalità u l-ħin tal-ventilazzjoni kienu simili. Analiżijiet miġbura aktar tard jissuġġerixxu sinjal possibbli dwar il-mortalità fuq żmien qasir iżda jikklassifikaw iċ-ċertezza bħala baxxa u sensittiva għall-għażla tal-provi. Il-pretensjoni b’appoġġ aktar b’saħħtu hija t-tnaqqis fil-ħtieġa għal vażopressuri, mhux żieda ppruvata fis-sopravivenza.

It-tielet, il-metemoglobinemija akkwiżita hija l-indikazzjoni liċenzjata għall-użu IV, ġeneralment 1 mg għal kull kg IV b’doża waħda ripetuta jekk meħtieġ. Hawnhekk il-blu tal-metilen jirrestawra l-funzjoni tal-emoglobina u l-provvista tal-ossiġnu. Is-sintomi fis-sider jitjiebu għax jitjieb it-trasport tal-ossiġnu, mhux għax il-blu tal-metilen ibiddel l-istruttura tal-qalb.

L-ebda wieħed minn dawn il-kuntesti ma jittestja l-blu tal-metilen orali kuljum għall-insuffiċjenza kronika tal-qalb, għall-mard koronarju, jew għall-prevenzjoni. Il-perkorsi attwali tal-kura għall-insuffiċjenza tal-qalb u għall-mard koronarju ma jelenkawhx bħala terapija kronika rakkomandata. L-evidenza dwar il-pressjoni tad-demm tagħmel l-istess distinzjoni bejn ir-rotta u l-kuntest għat-ton vaskulari: rispons tal-pressjoni għal użu IV fix-xokk ma jbassarx rispons imkejjel b’cuff id-dar minn prodott orali.

Kwalunkwe sintesi futura tal-pretensjonijiet dwar mard kroniku tkun teħtieġ data minn studji randomizzati dwar is-sintomi, il-funzjoni, id-dħul l-isptar, u s-sigurtà bir-reġim orali proprju, mhux test mitokondrijali ieħor.

Mistoqsijiet dwar is-sigurtà li l-qarrejja bi problemi tal-qalb għandhom jiċċaraw l-ewwel

Pazjenti bil-qalb spiss jieħdu diversi mediċini li jinteraġixxu bejniethom. Tliet verifiki tas-sigurtà għandhom jiġu qabel kwalunkwe ottimiżmu dwar il-mekkaniżmu.

L-ewwel, il-blu tal-metilen huwa inibitur qawwi tal-monoamino ossidażi. It-tikketta għall-użu IV tinkludi twissija f’kaxxa dwar is-sindromu tas-serotonina ma’ SSRIs, SNRIs, inibituri ta’ MAO, u diversi opjojdi. Is-sintomi jinkludu aġitazzjoni, konfużjoni, deni, għaraq, rata tat-taħbit tal-qalb jew pressjoni instabbli, rogħda, riġidità, u klonus. Pazjenti bil-qalb għandhom jippreżentaw lista sħiħa tal-mediċini lil kliniku jew spiżjar u m’għandhomx iwaqqfu antidepressivi jew mediċini għall-uġigħ minn jeddhom.

It-tieni, id-defiċjenza tal-glukożju-6-fosfat deidroġenażi hija kontraindikazzjoni għax il-blu tal-metilen jista’ jikkawża emoliżi severa. Qari normali ta’ ossimetru tal-polz ma jistax jeskludi dan ir-riskju. Il-blu tal-metilen jista’ wkoll jgħawweġ il-qari tal-ossimetru u ta’ xi moniters tal-anestesija, u din hija raġuni waħda għaliex l-użu fl-isptar jibqa’ taħt monitoraġġ.

It-tielet, ir-raġunament ibbażat fuq il-mogħdijiet bijokimiċi mhuwiex gwida għad-dożaġġ. In-nitrati jaġixxu permezz tal-ossidu nitriku u GMP ċikliku. Il-blu tal-metilen jista’ jnaqqas ir-rilassament tal-vini u l-arterji medjat mill-ossidu nitriku fl-esperimenti, iżda dan ma jurix li jista’ jikkontrobatti nitrat b’mod sikur jew jissostitwixxi mediċina preskritta għall-qalb. L-effetti fuq il-pressjoni tad-demm irrappurtati bil-blu tal-metilen IV jinkludu kemm ipertensjoni kif ukoll ipotensjoni flimkien ma’ takikardija u arritmiji, għalhekk il-monitoraġġ huwa importanti.

Ir-regola prattika hija sempliċi. Is-sejbiet fit-tessuti u fl-annimali huma raġunijiet biex isiru provi bir-reqqa, mhux raġunijiet biex wieħed jittratta kundizzjoni tal-qalb minn jeddu. Kull min għandu insuffiċjenza tal-qalb, mard koronarju, arritmija, jew apparat kardijaku għandu jiddiskuti kwalunkwe espożizzjoni għall-blu tal-metilen mat-tim tal-kardjoloġija, bil-prodott, il-konċentrazzjoni, l-ammont, ir-rotta, il-ħin, u s-sintomi rreġistrati.