Il-blu tal-metilen u l-konjizzjoni wara operazzjoni: provi fil-bniedem u mekkaniżmi fl-annimali

L-adulti anzjani xi drabi joħorġu minn operazzjoni maġġuri b’ħsieb inqas ċar minn qabel. Il-familji jinnutaw dan. Il-kliniċisti jkejluh. Il-mistoqsija hi jekk il-blu tal-metilen, mogħti qrib iż-żmien tal-anestesija, jipproteġix il-moħħ. Żewġ tipi ta’ evidenza jindirizzaw din il-mistoqsija, u jwieġbu partijiet differenti minnha. Prova perioperattiva fil-bniedem tirrapporta x’ġara lill-pazjenti. Mudell fi ġrieden imdaħħlin fl-età jipproponi kif il-protezzjoni tista’ taħdem ġewwa n-newroni. L-ebda wieħed ma jieħu post l-ieħor.

L-ewwel pass hu li nisseparaw żewġ eżiti li spiss jitħalltu flimkien.

Id-delirju u t-tnaqqis konjittiv imkejjel huma kunċetti differenti

Id-delirju wara operazzjoni huwa disturb akut u li jvarja fl-attenzjoni u fl-għarfien ta’ dak li jkun qed jiġri. Pazjent ikun lucid f’siegħa minnhom u konfuż fis-siegħa ta’ wara. L-isptarijiet jidentifikawh b’għodod ta’ valutazzjoni ħdejn is-sodda bħat-3D-CAM, normalment aktar minn darba kuljum, għax kontroll wieħed jista’ ma jaqbdux.

Id-disfunzjoni konjittiva wara operazzjoni hija ħaġa oħra. Hija tnaqqis imkejjel f’testijiet formali meta mqabbel mal-livell bażi tal-pazjent stess qabel l-operazzjoni, li jkopru l-memorja, l-attenzjoni u l-funzjoni eżekuttiva. L-ittestjar isir jiem jew ġimgħat wara. Pazjent jista’ jkollu waħda mingħajr l-oħra.

Din id-distinzjoni hi importanti għax iż-żewġ eżiti jitkejlu b’għodod differenti, fi żminijiet differenti, minn evalwaturi differenti. Meta prova tirrapporta t-tnejn, aqrahom bħala żewġ stqarrijiet separati. Sfond dwar din id-dixxiplina tal-qari tal-letteratura tal-provi jinsab f’kif taqra r-riċerka dwar il-blu tal-metilen.

X’għamlet il-prova fil-bniedem

L-evidenza ewlenija fil-bniedem ġejja minn prova randomizzata mingħajr ħabi tal-allokazzjoni fl-Isptar Huashan, ippubblikata fil-Journal of Clinical Anesthesia fl-2021. Din inkludiet 248 pazjent ta’ bejn 60 u 80 sena li kienu se jgħaddu minn operazzjoni maġġuri elettiva mhux kardijaka, bl-esklużjoni tan-newrokirurġija, inklużi proċeduri toraċiċi, ortopediċi, uroloġiċi u addominali maġġuri. Nofshom irċevew blu tal-metilen 2 mg/kg ġol-vina, dilwit għal 50 mL u mogħti b’infużjoni fi żmien 60 minuta immedjatament wara l-induzzjoni tal-anestesija. In-nofs l-ieħor irċevew 50 mL ta’ soluzzjoni salina skont l-istess skeda.

Id-delirju kien il-punt finali primarju. L-evalwaturi għamlu skrining bit-3D-CAM darbtejn kuljum, b’mill-inqas sitt sigħat bejn valutazzjoni u oħra, fil-jiem 1 sa 5 wara l-operazzjoni jew sakemm il-pazjent ħareġ mill-isptar, u kkaratterizzaw ir-riżultati pożittivi bil-Memorial Delirium Assessment Scale. Il-konfużjoni fil-kamra tal-irkupru ġiet irreġistrata separatament bħala delirju mal-qawmien mill-anestesija. Il-konjizzjoni kienet il-punt finali sekondarju: sett ta’ testijiet formali fil-jum ta’ qabel l-operazzjoni u għal darb’oħra madwar jum 7 wara l-operazzjoni, bi tnaqqis definit bħala deterjorament akbar minn devjazzjoni standard waħda f’mill-inqas żewġ testijiet. Dan huwa tnaqqis bikri, li llum normalment jissejjaħ irkupru newrokonjittiv ittardjat. Wara tliet xhur l-investigaturi użaw għodda ta’ skrining bit-telefon, it-TICS-m, iżda ma kienx hemm livell bażi tat-TICS-m qabel l-operazzjoni biex isir paragun.

Ir-riżultati bikrin kienu favur il-blu tal-metilen. Id-delirju seħħ f’9 minn 124 pazjent li ngħataw blu tal-metilen (7.3 fil-mija), kontra 30 minn 124 fil-grupp ta’ kontroll (24.2 fil-mija), bi proporzjon tal-odds aġġustat ta’ 0.24 u intervall ta’ kunfidenza ta’ 95 fil-mija minn 0.11 sa 0.53. It-tnaqqis konjittiv bikri seħħ f’20 minn 124 (16.1 fil-mija), kontra 49 minn 122 (40.2 fil-mija). Id-delirju mal-qawmien mill-anestesija fil-kamra tal-irkupru kien simili bejn il-gruppi, madwar 18 kontra 23 fil-mija. Wara tliet xhur, il-punteġġi bit-telefon kienu kważi identiċi (medjani ta’ 34.5 u 34.0), mingħajr differenza statistika.

Dawn in-numri jridu jitqiesu flimkien mal-limitazzjonijiet tagħhom. Il-prova kienet espliċitament mingħajr ħabi tal-allokazzjoni. L-anestesjologi kienu jafu l-allokazzjoni, u l-blu tal-metilen jagħti lill-awrina kulur blu fl-aħdar għal bejn tlett ijiem u ħamest ijiem, li jista’ jikxef il-grupp lill-pazjenti u lill-evalwaturi. Il-prova saret f’ċentru wieħed. Is-segwitu konjittiv b’ittestjar xieraq tal-livell bażi dam madwar ġimgħa; l-iskrining bit-telefon wara tliet xhur ma jistax juri bidla mil-livell bażi għax ma jeżisti l-ebda punteġġ bażi bit-telefon. L-avvenimenti mniżżla fit-tabelli, bħad-dardir, ir-remettar u l-isturdament, kienu simili bejn il-gruppi, u l-ebda pazjent ma kellu sindromu tas-serotonina jew anemija emolitika klinikament sinifikanti rrappurtati. Id-deni kien aktar komuni bil-blu tal-metilen (16 minn 124 kontra 3 minn 124). Funzjoni anormali tal-fwied dehret fiż-żewġ gruppi u kienet marbuta mal-każijiet ta’ epatektomija.

X’iżid il-mudell fi ġrieden imdaħħlin fl-età

Studju separat fi ġrieden ta’ 18-il xahar jagħmel mistoqsija dwar il-mekkaniżmu, mhux waħda klinika. Ħamsa u erbgħin ġurdien maskili C57BL/6J tqassmu fi tliet gruppi ta’ ħmistax: ossiġnu biss, sevoflurane ta’ 3 fil-mija għal sagħtejn, jew l-istess espożizzjoni għas-sevoflurane preċeduta sagħtejn qabel minn injezzjoni intraperitoneali waħda ta’ blu tal-metilen ta’ 5 mg/kg. It-tagħlim u l-memorja ġew ittestjati bil-labirint tal-ilma ta’ Morris, u t-tessut tal-ippokampu ġie eżaminat għall-forma tal-mitokondriji u għall-proteini li jirregolaw il-fissjoni mitokondrijali.

Is-sevoflurane żied il-proteażi SENP3, neħħa proteina modifikatriċi żgħira (SUMO2/3) mir-regolatur tal-fissjoni Drp1, frammenta l-mitokondriji, u mar għall-agħar il-prestazzjoni fil-labirint. L-għoti tal-blu tal-metilen minn qabel reġġa’ lura kull ħolqa f’din il-katina: inqas tneħħija ta’ SUMO minn Drp1, inqas frammentazzjoni, punteġġi aħjar tal-memorja. L-awturi jippreżentaw l-istat ta’ SUMOilazzjoni ta’ Drp1 bħala swiċċ li jgħaqqad l-espożizzjoni għall-anestetiku mal-ħsara mitokondrijali u konjittiva.

Din hija mogħdija konkreta li tista’ tiġi ttestjata, u tagħmel is-sinjal fil-bniedem inqas sorprendenti mil-lat bijoloġiku. Imma nnota dak kollu li l-mudell mhuwiex. Dawn kienu ġrieden imdaħħlin fl-età iżda b’saħħithom f’aspetti oħra, li ngħataw anestesija biss, mingħajr operazzjoni u mingħajr komorbidità. Il-mediċina ġiet injettata fl-addome sagħtejn qabel l-espożizzjoni, disinn ta’ għoti minn qabel differenti mill-infużjoni klinika wara l-induzzjoni. Evidenza fit-tessut tal-ippokampu tal-ġurdien ma tistabbilixxix li l-istess mogħdija tispjega r-riżultat fil-bniedem.

Iż-żewġ studji ħdejn xulxin

Protokoll ieħor, akbar, jiċċara lejn fejn sejjer dan il-qasam. Il-prova rreġistrata tal-kirurġija tal-frixa NCT04529265 ippjanat 314-il pazjent ta’ bejn 55 u 80 sena, ħabi doppju tal-allokazzjoni għall-parteċipanti u għall-evalwaturi tal-eżiti, u żewġ dożi waqt l-operazzjoni b’total ta’ 3 mg/kg, bid-delirju matul iż-żjara fl-isptar bħala l-punt finali primarju u l-konjizzjoni f’jum 7, il-markaturi infjammatorji u segwitu onkoloġiku itwal bħala punti finali sekondarji. Ir-rekord fir-reġistru juri li l-prova tlestiet f’Diċembru 2024, u minn dakinhar ir-riżultati dehru fil-Journal of Clinical Anesthesia fl-2026. Din ir-replikazzjoni b’ħabi tal-allokazzjoni hija l-istudju li wieħed għandu jsegwi qabel ma jqis is-sejba tal-prova mingħajr ħabi tal-allokazzjoni bħala stqarrija stabbilita.

Is-sikurezza fil-kamra tal-operazzjonijiet ma tapplikax awtomatikament għad-dar

Kull riżultat konjittiv hawn fuq ġej minn użu ġol-vina taħt superviżjoni waqt operazzjoni. Dak l-ambjent jinkludi anestesjologi, moniters, mediċini għar-risuxxitazzjoni u skrining għal mediċini li jinteraġixxu. Xejn minn dan ma japplika awtomatikament għall-użu mill-ħalq fid-dar.

Hemm żewġ twissijiet speċifiċi. Il-blu tal-metilen jinibixxi l-monoamine oxidase, għalhekk il-kombinazzjoni tiegħu ma’ antidepressivi serotonerġiċi tista’ tikkawża s-sindromu tas-serotonina, riskju li l-informazzjoni għall-preskrizzjoni tal-forma injettabbli tinkludi bħala twissija f’kaxxa; il-mediċini li jinteraġixxu huma ddettaljati f’interazzjonijiet tal-blu tal-metilen mal-mediċini. Pazjenti b’defiċjenza ta’ G6PD huma f’riskju ta’ emoliżi. Il-kulur blu fl-awrina u fil-ġilda, li fih innifsu ma jagħmilx ħsara, huwa wkoll ir-raġuni għaliex provi futuri jridu jagħmlu aktar sforz biex jaħbu l-allokazzjoni milli għamlet il-prova mingħajr dan il-ħabi. Il-prinċipji ġenerali tas-sikurezza għall-immaniġġjar u l-akkwist huma miġbura fil-qosor f’prinċipji bażiċi tas-sikurezza tal-blu tal-metilen.

Il-konklużjoni

Prova waħda mingħajr ħabi tal-allokazzjoni f’pazjenti kirurġiċi anzjani tirrapporta sostanzjalment inqas delirju u inqas tnaqqis bikri mkejjel wara doża IV waħda waqt l-operazzjoni, mingħajr differenza konjittiva wara tliet xhur u bid-dgħufijiet fil-ħabi tal-allokazzjoni li l-awturi stess jiżvelaw. Mudell ta’ anestesija fi ġrieden imdaħħlin fl-età jipprovdi spjegazzjoni mitokondrijali koerenti ta’ kif tista’ sseħħ tali protezzjoni. Qishom bħala żewġ stqarrijiet separati: sinjal kliniku li qed jistenna replikazzjoni b’ħabi tal-allokazzjoni, u mekkaniżmu li qed jistenna konferma fil-bniedem. Qarrejja li jsegwu l-eżiti tal-memorja matul ix-xjuħija b’mod aktar ġenerali jistgħu wkoll ikunu interessati f’il-blu tal-metilen u l-memorja fix-xjuħija.