Metilena biru untuk vasoplegia dan renjatan septik: dapatan kajian klinikal

Seorang pesakit keluar dari bilik pembedahan selepas pembedahan jantung dengan output jantung yang normal, tetapi tekanan darahnya tidak dapat dikekalkan. Di katil lain, seorang pesakit dengan jangkitan teruk memerlukan dos norepinefrina yang semakin tinggi untuk mengekalkan tekanan melebihi sasaran. Kedua-dua kes melibatkan salur darah yang telah kehilangan tonusnya, dan kedua-duanya mendorong pakar rawatan rapi untuk mencuba metilena biru. Artikel ini mengulas perkara yang sebenarnya diuji dalam kajian klinikal dan dapatan kajian tersebut.

Dua perbezaan menjadi asas kepada semua perbincangan di bawah. Pertama, vasoplegia selepas pembedahan jantung dan renjatan septik ialah penyakit yang berbeza dengan reka bentuk kajian yang berbeza, maka setiap satunya dibincangkan dalam bahagian tersendiri. Kedua, memerlukan kurang vasopresor tidak sama dengan meningkatkan kadar kelangsungan hidup. Kebanyakan kajian mengukur perkara pertama; hampir tiada yang cukup besar untuk menentukan perkara kedua.

Mengapa metilena biru mungkin meningkatkan tonus vaskular

Arteri menyempit dan mengembang apabila otot licinnya mengecut dan mengendur, dan diameter tersebut menentukan sebahagian besar rintangan vaskular sistemik. Satu isyarat pengenduran bergerak daripada nitrik oksida melalui guanilat siklase larut kepada GMP siklik, yang menggalakkan pengenduran. Metilena biru mengganggu laluan ini, sebab itulah ia boleh melawan vasodilatasi ketara dalam renjatan. Farmakologinya lebih luas daripada sekatan tunggal yang khusus: dalam kajian eksperimen tentang sintesis nitrik oksida dan pengenduran salur darah, metilena biru bertindak pada lebih daripada satu titik dalam rantaian isyarat. Kajian itu menerangkan mekanisme yang munasabah. Ia tidak meramalkan tindak balas tekanan darah bagi mana-mana pesakit individu.

Setiap kajian di bawah menggunakan metilena biru intravena di hospital, sebagai tambahan kepada rawatan rapi standard. Tiada kajian di sini menguji produk oral yang diambil di rumah.

Vasoplegia selepas pembedahan jantung

Vasoplegia di sini bermaksud tonus vaskular yang berkurangan dengan teruk selepas pintasan kardiopulmonari: tekanan dan rintangan rendah walaupun output jantung dikekalkan. Bukti kajian rawak untuk merawat vasoplegia yang telah berlaku bergantung terutamanya pada satu kajian kecil. Dua kajian lain menguji metilena biru sebelum atau semasa pembedahan untuk mencegah vasoplegia, yang merupakan persoalan klinikal berbeza.

Dalam kajian rawak Levin dan rakan-rakan tentang vasoplegia pascapembedahan yang telah berlaku, 56 pesakit diperuntukkan untuk menerima 1.5 mg/kg melalui infusi selama satu jam atau plasebo. Vasoplegia pulih dengan cepat dalam kumpulan yang dirawat, manakala 8 daripada 28 pesakit plasebo masih mengalami vasoplegia selepas 48 jam, dan jumlah kematian ialah 0 daripada 28 berbanding 6 daripada 28. Dapatan pemulihan daripada renjatan itu ketara, tetapi 56 pesakit tidak cukup untuk membuktikan kesan terhadap kelangsungan hidup, dan perbezaan mortaliti itu terlalu rapuh untuk digeneralisasikan.

Kajian pencegahan memberikan dapatan yang bercampur. Dalam kajian Ozal dan rakan-rakan terhadap pesakit pintasan koronari berisiko tinggi, infusi prapembedahan mengurangkan vasoplegia daripada 13 daripada 50 kepada 0 daripada 50. Maslow dan rakan-rakan mendapati kesan intraoperatif yang lebih singkat semasa pintasan, manakala Cho dan rakan-rakan pada asasnya tidak mendapati kelebihan hemodinamik atau vasopresor. Pencegahan dalam pesakit pembedahan terpilih dan rawatan penyelamatan bagi vasoplegia yang telah berlaku perlu ditafsirkan sebagai dakwaan berasingan dengan bukti berasingan.

Renjatan septik

Renjatan septik menggabungkan jangkitan dengan kegagalan peredaran darah yang berterusan selepas pemberian cecair, maka norepinefrina menjadi teras rawatan dan kajian menilai sama ada metilena biru memendekkan tempoh pendedahan kepada katekolamina. Petunjuk kesannya lebih konsisten berbanding dalam pembedahan tetapi masih heterogen, dan ia berkaitan dengan pengurangan keperluan vasopresor, bukannya kelangsungan hidup.

Kajian moden terbesar ialah kajian rawak Ibarra-Estrada dan rakan-rakan pada 2023 tentang metilena biru sebagai rawatan tambahan awal, yang melibatkan 91 orang dewasa dalam analisis yang menerima infusi enam jam setiap hari untuk tiga dos atau plasebo sepadan, sebagai tambahan kepada norepinefrina, hidrokortison dan vasopresin mengikut indikasi. Median masa sehingga vasopresor dihentikan ialah 69 jam berbanding 94 jam, manakala mortaliti dan tempoh ventilasi adalah serupa. Kajian terdahulu lebih kecil: kajian rintis Kirov dan rakan-rakan yang melibatkan 20 pesakit menunjukkan pengurangan besar katekolamina dengan bolus 2 mg/kg diikuti infusi yang ditingkatkan secara berperingkat, dan Memis dan rakan-rakan mendapati tekanan arteri purata selepas infusi yang lebih tinggi (85 berbanding 74 mmHg) tanpa titik akhir pengurangan keperluan vasopresor. Sebaliknya, kajian terkawal plasebo oleh Dong dan rakan-rakan yang melibatkan 72 pesakit tidak mendapati kelebihan bermakna dari segi norepinefrina atau tekanan, dan satu perbandingan mendapati vasopresin lebih baik daripada metilena biru sebagai vasopresor kedua pada 12 dan 24 jam. Kajian penentuan dos oleh Juffermans dan rakan-rakan menunjukkan tekanan dan rintangan meningkat seiring dengan dos, dengan perfusi splanknik yang terjejas menjadi kebimbangan pada 7 mg/kg.

Jadual kajian

IV bermaksud intravena. NE bermaksud norepinefrina. MAP bermaksud tekanan arteri purata. SVR bermaksud rintangan vaskular sistemik. Setiap baris ialah pendedahan dalam kajian, bukan cadangan rawatan.

Adakah mana-mana dapatan ini menunjukkan pengurangan kematian?

Analisis terkumpul kelihatan lebih menggalakkan daripada kajian individu, tetapi anggaran yang menggalakkan itu menjadi lebih lemah apabila diteliti. Sintesis enam kajian renjatan septik pada 2024 mendapati nisbah risiko mortaliti jangka pendek sebanyak 0.66, namun kesan itu tidak lagi signifikan apabila kajian berisiko bias tinggi dikecualikan. Sintesis terkini yang hanya merangkumi kajian terkawal rawak (RCT), meliputi sembilan kajian dan 535 pesakit, mendapati nisbah odds mortaliti 28 hingga 30 hari sebanyak 0.73 dengan selang keyakinan daripada 0.40 hingga 1.36, yang tidak signifikan, dan analisis berjujukan kajiannya menganggarkan bahawa 1,773 pesakit diperlukan berbanding hanya beberapa ratus yang tersedia. Rumusan yang jujur ialah manfaat terhadap kelangsungan hidup belum terbukti, bukannya telah disangkal.

Catatan keselamatan daripada bukti hospital

Kesan lazim dalam kajian ialah air kencing biru atau hijau dan perubahan warna kulit, dengan sedikit peningkatan methemoglobin. Risiko serius diketahui daripada maklumat produk intravena berlesen, bukannya daripada bilangan kejadian dalam kajian: sindrom serotonin apabila digabungkan dengan ubat serotonergik atau opioid, kontraindikasi bagi kekurangan G6PD kerana risiko hemolisis, bacaan oksimeter nadi yang rendah secara palsu semasa dan sejurus selepas infusi, serta hipertensi sebagai tindak balas buruk yang dilaporkan. Beberapa kajian moden mengecualikan pesakit dengan kekurangan G6PD atau pendedahan baru-baru ini kepada ubat serotonergik, maka jadual keselamatan mereka yang tidak menunjukkan masalah tidak mengukur risiko dalam kumpulan tersebut. Bukti ini juga perlu dibaca bersama gambaran keseluruhan kegunaan klinikal dan penilaian keselamatan; pembaca yang kurang biasa dengan reka bentuk kajian boleh bermula dengan panduan membaca penyelidikan metilena biru.

Vasoplegia dan renjatan septik mungkin memerlukan ulasan mendalam yang berasingan jika bukti bertambah, tetapi literatur semasa sesuai dirangkumkan dalam satu ulasan rawatan kritikal: kesan vasokonstriksi dan pengurangan keperluan vasopresor yang nyata, paling jelas dalam vasoplegia yang telah berlaku dan renjatan septik awal, tanpa peningkatan kelangsungan hidup yang terbukti serta dengan batasan keselamatan yang mengecualikan beberapa kumpulan pesakit. Sesiapa yang menghadapi keadaan ini sudah berada dalam rawatan rapi, dan penggunaan metilena biru dalam konteks ini ialah keputusan ICU yang dibuat oleh pasukan yang merawat, bukan rawatan di rumah yang disimpulkan daripada infusi di hospital.