Пауль Эрлих ба метилений хөх: будагч бодис эм нээх арга замыг хэрхэн төлөвшүүлсэн бэ

Пауль Эрлихийн анагаах ухаанд оруулсан хувь нэмэр нь нэгэн эм байгаагүй. Харин эмийг хэрхэн судлах тухай үндэслэл байв.

1878 онд тэрээр эхний хэсэг нь "Будалтын тухай химийн ойлголт" гэсэн гарчигтай докторын диссертаци өргөн барьжээ. Түүний үндэслэлээр эдийн зүсмэл болон даавууг будах үйл явц ижил зарчимтай. Аль алинд нь өнгө тогтох шалтгаан нь эд шингээмтгий, тослог эсвэл пигментийг барьж үлдэх хэлбэртэй байгаад бус, будагч бодис ба материалын хоорондох химийн таталцалд оршино. Эрлих үеэл, эмгэг судлаач Карл Вайгертийн будсан зүсмэл бэлтгэхийг харж өссөн бөгөөд түүний анхаарлыг татсан зүйл нь дүрсүүд бус, будагч бодис хаашаа очихоо сонгож буй явдал байлаа.

Энэ санаа даруухан сонсогдоно. Гэвч тийм биш. Хэрэв будагч бодис химийн шалтгаанаар эдтэй холбогддог бол будалтын тархалт нь тухайн эдийн химийн шинжийг илтгэнэ. Будсан бэлдмэл дүрслэл төдий байхаа больж, хэмжилт болж хувирна.

Тэр энэ санаагаа шууд хөгжүүлсэн. 1880 онд метилений хөхийг хүчиллэг фуксинтай хольж, уг хольцыг саармаг будаг, саармаг будагч бодис гэж нэрлэсэн бөгөөд тухайн үед хэрэглэж байсан дан будагч бодисуудын ялгаж чадахгүй байсан цагаан эсийн төрлүүдийг энэ хольц ялгаж байв. Хоёр жилийн дараа тэр сүрьеэгийн савханцрыг метилийн нил ягаан будагч бодисоор будах аргыг танилцуулж, Кох уг аргыг өөрийн ажилдаа нэвтрүүлжээ.

Хожим эдгээр арга барилд нийтлэг суурь болсон онол бол тусдаа асуудал бөгөөд түүний цаг хугацааны ялгааг байнга бүдгэрүүлдэг. Бодис ба эс химийн хувьд нийцтэй учраас бодис эсэд үйлчилдэг гэсэн Эрлихийн хажуугийн гинжний онол нь будагч бодисын судалгааны үеийнх бус, 1890-ээд оных юм. Өмнөх ажлууд нь үүний суурь болсон итгэл үнэмшлийг өгсөн: сонгомол чанар нь химийн шинжтэй, тиймээс түүнийг санамсаргүй олох бус, зориуд эрж хайж болно.

Будагч бодисыг газрын зураг болгосон туршилт

1885 онд Эрлих организмын хүчилтөрөгчийн хэрэгцээний тухай, өнгөөр шинжлэх судалгаа гэсэн дэд гарчигтай нэг сэдэвт бүтээл хэвлүүлжээ. Түүний арга нь өнгө нь исэлдэлтийн төлөвөөс хамаардаг будагч бодисуудыг тарьж, янз бүрийн эрхтэн тэдгээрийг хэрхэн ангижруулж эсвэл хэвээр хадгалж байгааг харьцуулах байв. Будагч бодисыг термометртэй адил хэмжих хэрэгсэл болгон ашиглаж байлаа: шууд шинжлэх боломжгүй эдийн доторх нөхцөл байдлыг тэр илтгэж байсан. Эрлих өөрөө зорилгоо тодорхой будагч бодисын тусламжтайгаар амьд эрхтнүүдийн ангижруулах чадварыг тогтоох гэж тайлбарласан.

Метилений хөхийн үр дүн 1886 онд, өмнөх оны арван хоёрдугаар сард анагаах ухааны нийгэмлэгт танилцуулсан амьд мэдрэлийн эдтэй будагч бодисын урвалдах тухай өгүүлэлд гарчээ. Метилений хөхийг амьд амьтны цусны эргэлтэд оруулсны дараа эдийн нимгэн зүсмэлүүдийг авч агаарт ил гаргасан. Ингэснээр хуримтлагдсан өнгөгүй будагч бодис дахин исэлдэж хөх өнгөтэй болж, хаана цугларсныг нь харуулжээ. Мэдрэлийн эсүүд болон мэдрэлийн ширхэгүүд будгийг шингээсэн бөгөөд хангалттай сонгомол будсан тул энэ арга мэдрэлийн эдийг харуулах стандарт арга болжээ. Уг нэгдэл лабораторийн ширээн дээрх үхсэн эдийн зүсмэлд түрхдэг өнгө оруулагч төдий байхаа больсон. Амьд биеийн дотор өөрөө тархдаг тэмдэглэгч болсон бөгөөд тэр тархалтыг нь уншиж болох байв.

Энэ хоёр туршилтын суурь болсон шинжийг тодорхой хэлэх хэрэгтэй. Учир нь цаашдын бүх түүх түүнээс хамаарна. Метилений хөхийн хувирал буцах боломжтой. Түүний ангижирсан хэлбэр болох лейкометилений хөх өнгөгүй бөгөөд хүчилтөрөгчтэй хүрэлцэхэд дахин хөх катион болдог. Битүү саванд буй будагч бодисын глюкозын уусмал өнгөгүй байдаг; савыг онгойлгоход хөх болно. Эрлих будсан зүсмэлүүдийг агаар төдийгүй төмрийн хлоридоор боловсруулж, өнгө нь эргэн сэргэхийг ажиглан үүнийг шууд харуулсан гэж тэмдэглэсэн байдаг. Орчныхоо исэлдэн ангижрах төлөвөөс хамаарч өнгөө өөрчилдөг будагч бодис нь тэр орчныг шинжлэх хэрэгсэл юм.

Ийнхүү хоёр шинж зэрэгцэн харагдав. Будагч бодис нэг эдийг нөгөөгөөс ялгаж чадна. Мөн исэлдэлтийн төлөв өөрчлөгдөхөд будагч бодисын өнгийг бий болгож, арилгаж болно.

Өнгөрснийг эргэн харвал хоёр дахь шинж нь химийн эмчилгээний эхлэл юм. Хэрэв нэг нэгдэл нэг төрлийн эдтэй холбогдож, өөр төрлийн эдтэй холбогдохгүй бол тэр нэгдэл нэг төрлийн организмд хүрч, өөр төрлийн организмд хүрэхгүй байж болно. Эрлих энэ дүгнэлтээ шууд илэрхийлсэн: хэрэв эмгэгтөрөгчийг сонгомлоор будаж чадвал тэр будалт нь тухайн эмгэгтөрөгчид онцгойлон хор хүргэж байгааг илтгэж болох юм. Тиймээс будагч бодисыг өвчтөнд бус, биед нэвтэрсэн гаднын организмд чиглэсэн эм болгон ашиглаж болох байв.

Өвчтөнд хийсэн анхны туршилт хумхааны эсрэг байгаагүй. 1890 онд Эрлих сэтгэцийн эмч Артур Леппманнтай хамт метилений хөх булчин, үе мөч, шөрмөсний мэдрэлийн гаралтай болон хэрлэгийн өвдөлтийг намдаасан гэж мэдээлжээ. Тэд уг эм сэтгэцийн өвчинд үйлчилж болох эсэхийг хэлэлцээд туршихгүй байхаар шийдсэн. Гэвч Генуя хотын итали эмч Пьетро Бодони туршиж үзсэн байна. Түүний 1899 оны өгүүллийн гарчиг нь сэтгэцийн эмгэгийн янз бүрийн хэлбэр дэх тайвшруулах үйлчлэлийн тухай: тэрээр хөөрөлтэй арван дөрвөн өвчтөн тайвширсныг тайлбарлаж, Генуягийн бусад эмч ч будагч бодисыг энэ зорилгоор аль хэдийн хэрэглэж байсныг тэмдэглэжээ. Тайвшруулах нь өвчинд үйлчилсэн гэсэн үг биш бөгөөд энэ ялгаа уг түүхийн турш дахин дахин гарч ирдэг.

Хумхааны судалгаа 1891 онд Берлиний Моабит эмнэлэгт эмгэг судлаач Пауль Гуттманнтай хамт эхэлжээ. Метилений хөхийг хоёр өвчтөнд өгсөн бөгөөд тайлан нь 1891 оны 9-р сарын 28-ны Berliner klinische Wochenschrift сэтгүүлд нийтлэгджээ. Эхний тохиолдолд өвчтөн 6-р сарын 29-ний орой будагч бодисоос 0.5 g-ыг нэг дор уусан; хүлээгдэж байсан дайралт бүрэн илрээгүй бөгөөд дараа нь тэмдэглэсэн цорын ганц зовиур нь хөх шээстэй, бага зэрэг өвдөлттэй, дусал дуслаар шээх явдал байв. Эхний өдрүүдэд халуурах дайралтууд арилж, хамгийн оройдоо найм дахь өдөр гэхэд цуснаас шимэгчид алга болсон. Зохиогчид өөрсдөө хүлээлт нь бүрэн биелсэн гэж дүгнэжээ. Хяналтын бүлэггүй хоёр тохиолдол нь нотолгоо биш. Орчин үеийн туршилтуудыг багтаасан метилений хөх ба хумхааны дэлгэрэнгүй тайлбар тусдаа хуудсанд бий. Харин энд сонирхол татах асуулт илүү нарийн: Эрлихийн үндэслэлийн хэдий хэр хэсэг нь шимэгчтэй тулгарсны дараа хүчинтэй үлдсэн бэ?

Үндэслэлийн аль хэсэг нь зөв, аль нь буруу байсан бэ

Механизмын тайлбараас нэг их зүйл үлдээгүй, ядаж Эрлихийн санал болгосон хэлбэрээр бол. Хавтгай, гурван цагирагт катион шимэгчийн ДНХ-ийн хос сууриудын завсарт шурган ордог гэсэн цэгцтэй тайлбар Plasmodium-д нийцдэггүй. Халдварласан улаан эс метилений хөхийг маш амархан ангижруулдаг тул тэр шимэгчид хавтгай катион хэлбэрээрээ огт хүрдэггүй. Акридины будагч бодисуудад тохирдог завсарт шурган орох тайлбар энэ бодист тохирохгүй.

Нотолгоогоор дэмжигдсэн тайлбар нь илүү олон талтай. Метилений хөх өвчтөний биед хүрч болох концентрацид шимэгчийн глутатион редуктазыг дарангуйлдаг. Энэ нь гемийг гемозоин болгон хувиргахыг хориглодог. Гемозоин бол шимэгч гемоглобиныг задлах явцдаа өөрөө хордохоос зайлсхийхийн тулд үүсгэдэг идэвхгүй пигмент юм. Уг хориглох үйлчлэл нь хлорохинтой ойролцоо, хининийхээс хавьгүй хүчтэй. Мөн түүний исэлдэн ангижрах мөчлөг нь хүчилтөрөгчийн идэвхтэй хэлбэрүүдийг аль хэдийн үүсгэж буй эсэд нэмж үүсгэдэг. Эдгээрийн аль нь жинхэнэ механизм болох, эсвэл бүгд хувь нэмэр оруулдаг эсэх нь одоо ч бүрэн тогтоогдоогүй.

Өөр нэг төвөгтэй асуудал бий. Энэ нь уг нэгдлийн тухай аливаа түүхэн дүгнэлтийг хэрхэн уншихад нөлөөлөх ёстой. Тухайн үеийн худалдааны метилений хөх нь нэг л бодис байгаагүй. Дээжүүдэд нэг метил бүлэг нь хасагдсан төрөл болох azure B агуулагддаг байсан бөгөөд удаан хадгалсан уусмалд түүний хэмжээ нэмэгддэг байв. Azure B нь өөр байтай, метахроматик будагч бодис: хос гинжит ДНХ-ийг гүн хөх, РНХ-ийг ногоон өнгөөр буддаг. Хаашаа тархах нь өөр хоёр будагч бодисыг хэн ч тэмдэглээгүй харьцаагаар агуулсан хольц нь доторх метилений хөх нь яг юу хийсэн талаар тодорхой дүгнэлт хийх үндэс болж чадахгүй.

Будагч бодис өөрөө хининийг хэзээ ч орлоогүй. Харин арга нь илүү амжилттай байв. Будаг болон эмийн үйлдвэрлэлийн нэгдэл IG Farben-д ажиллаж байсан Эрлихийн шавь Вильхельм Рёль будагч бодисын уламжлалуудыг халуун орны өвчний эм болгон хөгжүүлэх ажлыг үргэлжлүүлж, дутаж байсан хэрэгслийг бий болгосон: шувууны хумхаагаар халдварлуулсан канар бялзуухайг боломжит нэгдлүүдийг тогтмол шалгах загвар болгон ашиглав. Дараа нь Вернер Шулеманн хажуугийн гинжийг өөрчилж, үүссэн фенотиазинийн давс туршилтын халдварыг эмчилжээ. Гэхдээ энэ нь өвчтөнүүдийг хөх өнгөтэй болгосоор байв.

Удаан хадгалагдсан үр дүн нь будагч бодис ч биш, цагирагт бүтэц ч биш, харин хажуугийн гинж байсан нь тодорхой болсон. Диалкиламиноалкиламино бүлэг нэмэхэд молекулын шинж өөрчлөгдсөн бөгөөд энэ хэсэг хожмын бүх дахин боловсруулалтад хадгалагджээ. Тэр бүлгийг үлдээж, фенотиазинийн цагиргийг акридинаар солиход хинакрин үүснэ. Хинолинаар солиход хлорохин үүснэ. Хумхааны эсрэг эмийн жагсаалтад одоо ч байгаа памахин, примахин, амодиахин бүгд ижил бүлгийг агуулдаг. Эмчилгээний хувьд амжилтгүй болсон нэгдэл амжилтад хүрсэн хэсгийг нийлүүлжээ.

Сэтгэцийн эмгэгийн эсрэг эмүүдтэй холбоо нь эмээр бус, цагиргаар дамждаг. Метилений хөхийн бүтцийг тогтоох ажил Генрих Август Бернтсенийг 1883 онд суурь фенотиазины цөмийг нээхэд хүргэсэн. 1940-өөд онд Rhône-Poulenc-ийн химичид антигистамин эрэлхийлэхдээ тэр суурь бүтцэд янз бүрийн орлуулалт хийж ажиллаж байв. Тэдгээр нэгдлийн нэгийг 1950 оны сүүл орчимд нийлэгжүүлж, мэс засалч Анри Лабори туршсан бөгөөд өвчтөнүүдийг тайван, үл тоомсорлосон байдалтай болгож байгааг анзаарчээ. Маниатай өвчтөнд сэтгэцийн эмчилгээний зорилгоор хэрэглэсэн анхны нийтлэгдсэн тохиолдол 1952 оны нэгдүгээр сард гарсан. Сэтгэцийн эмгэгийн эсрэг анхны эм нь Эрлихийн хумхааны эсрэг эмийн шууд үргэлжлэл гэхээсээ илүү түүний анх ашигласан будагч бодисын алсын төрөл юм.

Энэ түүхээс хадгалж үлдэх гурван хандлага

1. "Анагаах ухаанд хэрэглэсэн анхны нийлэг эм" гэдэг нь нэг ангиллыг тодорхойлж байгаа бөгөөд уг хэллэгийн шаардлагатай тайлбар нь сонсогдож байгаагаасаа хавьгүй өргөн. Энэ хэллэг хэвшсэн; Neurobiology of Aging сэтгүүлд гарсан Ширмер болон хамтран ажиллагчдын олонтоо эшилдэг тойм метилений хөхийг анагаах ухаанд хэрэглэсэн хамгийн анхны бүрэн нийлэг эм гэж нэрлэдэг. Гэтэл хлоралгидратыг 1869 онд буюу хорь гаруй жилийн өмнө нийлэг тайвшруулах эм болгон нэвтрүүлсэн. 1891 оны өгүүлэл өөрөө хариултын нэг хэсгийг өгдөг. Учир нь зохиогчид хумхааны эсрэг үр дүнгүй болох нь аль хэдийн тогтоогдсон нийлэг халуун бууруулагчдыг, тухайлбал хинолин, антипирин, антифебринийг нэрлэсэн байдаг. Эрлихийн өөрийн тэмбүүгийн эсрэг хүнцлийн нэгдэл бүр хожим гарсан. Энэ дүгнэлтийн хамгаалж болох хувилбар нь анхдагч байдал бус, аргын тухай юм: метилений хөх бол сонгомол чанарын химийн онолд тулгуурлан тодорхой организмд үйлчлүүлэхээр сонгосон хамгийн эртний нийлэг нэгдлүүдийн нэг.
2. Сонгомол тархалт нь сонгомол ашиг тус гэсэн үг биш. Эрлихийн 1886 оны үр дүн нь будагч бодис мэдрэлийн эдэд очдог гэдгийг харуулсан. Нэгдэл хаашаа очих, очоод юу хийх нь хоёр өөр хэмжилт бөгөөд эхнийхийг хийх нь хавьгүй хялбар. Тэр үеэс хойш метилений хөх ба тархины тухай ихэнх дүгнэлт энэ зөрүүн дээр оршсоор ирсэн.
3. Цэвэршилт бол маркетингийн бус, нотолгооны нэг хэсэг. Яг энэ шалтгаанаар түүхэн баримтууд хоёрдмол байдаг. Бүтцийн жижиг ялгаа энэ нэгдэл хаашаа очихыг өөрчилдөг. Тиймээс шинжилгээний гэрчилгээг бүтээгдэхүүн шинжилгээнд хамрагдсан гэх ерөнхий мэдэгдэл болгон бус, тодорхой цувралтай холбох ёстой. Зөвхөн хүнд металлыг шинжилсэн атлаа фармакопейн монографын шаардлагад нийцсэн гэж мэдэгдэж буй худалдагч тайлангаар батлагдсанаас илүүг хэлж байна. Blupreme метилений хөхийг эмийн үйлдвэрлэгчээс авч, монографт заасан үзүүлэлтүүдийг бүрэн шинжилдэг: таних үзүүлэлт, цэвэршилт, органик хольц, үлдэгдэл уусгагч, элементийн хольц, шатаасны үлдэгдэл, бичил биетний хязгаар, бактерийн эндотоксин. Тайланг бүтээгдэхүүнтэй нь хамт нийтэлдэг бөгөөд USP зэрэглэлийн метилений хөх хуудас эдгээр хязгаар болон яагаад azure B-ийн үр дүнг хамгийн түрүүнд харах ёстойг тайлбарладаг.

Он цагийн дараалалтай эх сурвалжууд

Эрлихээс өмнөх будагч бодисын хими болон түүний дараах зэрэглэл, үзүүлэлтүүдийг багтаасан он цагийн дараалалтай гол үйл явдлуудыг метилений хөхийн түүх хуудсанд тусад нь тайлбарласан. Харин нэгдлийн өөрийн мөн чанарыг метилений хөх гэж юу вэ хуудсанд авч үзсэн.

Энэ тайлбарын үндэс болсон, Крафтс, Хемпельманн, Скурска-Станя нарын 2012 оны тоймд дахин нийтэлсэн зургууд ижил ач холбогдолтой биш бөгөөд нэг жишээ үүний учрыг харуулна. 1891 оны зураг нь туршилтын анхдагч баримт; хажууд нь байгаа 1910 оны хөрөг түүний нэр хүндийг тухайн үед хамааруулах төдий бөгөөд өөр юу ч нотлохгүй. Андерзагийн 1934 оны тэмдэглэлийн дэвтрийн хуудсууд нь хинолины орлуулалтыг химичийн өөрийн гараар тэмдэглэсэн шууд ул мөр юм.

Эрлихийн будагч бодисын туршилтуудыг үнэн зөвөөр дүгнэвэл тэр сонгомол чанар болон байг зөв тогтоосон ч механизмыг алдсан. Метилений хөх үнэхээр мэдрэлийн эдэд төвлөрдөг, мөн хумхааны шимэгчид хор хүргэдэг. Гэхдээ хоёр дахь үйлчлэл нь эхнийхээс шалтгаалдаггүй бөгөөд хоёуланд нь түүний санал болгосон химийн тайлбар буруу байсан. Харин түүний маргаангүй харуулсан зүйл нь зөв механизмаас ч илүү удаан хадгалагдсан: нэгдлийг зүгээр олдог бус, сонгож болно. Тэгэхдээ хэн нэгэн өвчтөнд өгөхөөс өмнө цуглуулсан нотолгоонд тулгуурлан сонгож болно.