Ифосфамидын энцефалопатид метилений хөх хэрэглэх нь: нотолгооны тойм

Ифосфамид нь хавдар судлалд өргөн хэрэглэдэг алкилжуулах эм бөгөөд саркома, лимфома, умайн хүзүүний хавдар, уушгины хавдар зэрэгт хэрэглэдэг. Өвчтөнүүдийн цөөн хэсэгт түгшүүртэй өөрчлөлт үүсгэдэг: дуслаар хийж эхэлснээс хойш хэдэн цаг эсвэл хэдэн өдрийн дараа өвчтөн ухаан самуурч, цочрон тайван бус болж, нойрмоглон, заримдаа илэрхий сэтгэцийн эмгэгийн шинжтэй болох эсвэл өдөөлтөд хариу өгөхгүй болдог. Дүрс оношилгоо ихэвчлэн хэвийн байдаг. Харин эмийг зогсоосны дараа ихэнх тохиолдолд эдгээр шинж хэдхэн өдрийн дотор арилдаг. Хавдрын эмч нар үүнийг ифосфамидаас үүдэлтэй энцефалопати гэж нэрлэдэг. Урьдчилан таамаглахад хэцүү энэ эмгэгийг хөх будагч бодисоор арилгасан тухай 1990-ээд оны тайлан өнөөдөр ч эмнэлгийн тасгуудад яригддаг нь үүнтэй холбоотой.

Энэ нийтлэлд хариулах асуулт тодорхой хүрээтэй. Метилений хөх уг энцефалопатийг эмчилдэг эсвэл түүнээс сэргийлдэг үү, нотолгоо нь хэр баттай вэ? Товч хариулт нь: шинж тэмдгийг арилгасан тохиолдлууд анхаарал татам боловч нотолгоо сул, харин урьдчилан сэргийлэх нотолгоо бүр ч сул. Энэ нь гэртээ нэмэлт бүтээгдэхүүн хэрэглэх тухай бус, эмнэлэгт цаг хугацааны шахалт дор гаргадаг шийдвэр учраас уг ялгаа чухал.

Энцефалопати хэрхэн илэрдэг вэ

Шинж тэмдэг нь ихэвчлэн ифосфамидыг дуслаар хийж байх үед эсвэл удалгүй эхэлдэг: орон зай, цаг хугацааны баримжаа алдагдах, тайван бус болох, хий үзэгдэл мэдрэх, нойрмоглох, заримдаа таталт өгөх эсвэл комд орох. EEG-д тархмал удаашрал илрэх нь элбэг. Өндөр тун, хурдан дусал, бөөрний үйл ажиллагааны доройтол, альбумин багасах, өмнө нь тархины өвчтэй байсан байдал, тайвшруулах эмийг хавсран хэрэглэх нь эрсдэлийг нэмэгдүүлдэг. Ихэнх тохиолдол зөвхөн дэмжих тусламжийн үед нэгээс гурван өдрийн дотор арилдаг ч хүнд эсвэл удаан үргэлжилсэн тохиолдол гардаг бөгөөд ифосфамидыг дахин хэрэглэхэд дахиж болно.

Метилений хөхийн тухай аливаа тайланг уншихын өмнө өвчний энэхүү жам ёсны явцыг ойлгох хэрэгтэй. Ухаан самуурсан хоёр дахь өдөр эм өгөөд гурав дахь өдөр сэргэж байвал тэр эм огт нөлөөгүй байсан ч байж болно. Доорх бүх дүгнэлтийг аяндаа сэргэх боломжтой нь харьцуулж үнэлэх ёстой.

Метилений хөх хэрэглэх санаа хаанаас үүссэн бэ

1994 онд Бернийн судалгааны баг ифосфамид хэрэглэж буй өвчтөнүүдийн шээсэнд глутарын хүчил болон саркозин ихэссэн, митохондрийн электрон дамжуулалтын ховор удамшлын эмгэгтэй төстэй өөрчлөлт илэрснийг мэдээлсэн. Мөн метилений хөх хэрэглэсний дараа энцефалопати хурдан арилсан тухай Lancet-ийн товч тайланд бичжээ. Үүний дараах механизмын тоймд ганц бус, хамт үйлчилж болох гурван механизмыг санал болгосон.

Нэгдүгээрт, ифосфамид элгэнд задрахдаа их хэмжээний хлорэтиламин үүсгэдэг. Энэ нь цистеинтэй нэгдэж, тиализин кетимин хэмээх хүхэр агуулсан цагираг нэгдэл үүсгэнэ. Уг нэгдэл митохондрийн амьсгалын гинжин хэлхээний флавопротеиныг дарангуйлж, NADH-ийн хэвийн исэлдэлтийг саатуулдаг. Метилений хөх нь өөр электрон хүлээн авагчийн хувиар саатсан шатны үүргийг орлож болох бөгөөд энэ үндэслэл нь глутарын ацидурийн зарим хэлбэрт өмнө нь хэрэглэж байснаас үүдэлтэй.

Хоёрдугаарт, исэлдэн ангижрах гинжин хэлхээ саатахын зэрэгцээ ифосфамидын бодисын солилцооноос альдегидын ачаалал ихсэх нь NAD ба NADH-ийн харьцааг бууруулж, альдегидын зайлуулалт болон глюкозын үүсэлтийг алдагдуулдаг. Метилений хөх NADH-ийг дахин исэлдүүлж NAD руу шилжүүлснээр энэ тэнцвэрийг хэсэгчлэн сэргээдэг. Үүнтэй ижил исэлдэн ангижрах электрон дамжуулах шинж нь эсийн түвшинд үзүүлдэг гэж санал болгосон бусад нөлөөнийх нь ихэнхийн үндэс болдог. Метилений хөх электрон хэрхэн дамжуулдгийг тайлбарлах ерөнхий зарчмыг энэ тодорхой эмнэлзүйн хэрэглээнээс тусад нь ойлгох нь зүйтэй.

Гуравдугаарт, метилений хөх нь хлорэтиламиныг хлорацетальдегид болгон хувиргах амин оксидазын ферментүүдийг дарангуйлдаг. Хлорацетальдегид нь мэдрэл болон бөөрөнд шууд хортой метаболит бөгөөд ифосфамид хэрэглэж буй өвчтөнүүдийн цусны сийвэнд чөлөөт хэлбэрээр илэрдэг. Хлорацетальдегид багасах нь түүнээс үүдэх дараагийн гэмтэл багасахыг, тэр дундаа тусгаарласан митохондрид харуулсан өөхний хүчлийн исэлдэлтийн алдагдал багасахыг илэрхийлнэ.

Энэ механизм боломжит үндэслэлтэй бөгөөд ер бусын нарийвчлан тайлбарлагдсан. Боломжит үндэслэлтэй байна гэдэг нь батлагдсан гэсэн үг биш ч хавдрын эмч нар эхний тохиолдлуудад яагаад нухацтай хандсаныг тайлбарладаг.

Шинж тэмдгийг арилгасан тайлангууд: хурдан боловч хяналтгүй

Хамгийн их эш татагддаг тохиолдол нь 1995 оны тайлан хэвээр байна. Умайн хүзүүний хавдартай 68 настай эмэгтэйд ифосфамидыг биеийн гадаргуугийн нэг квадрат метр тутамд 5 g-аар 24 цагийн турш хийсний дараа ухаан самуурч, цочрон тайван бус болжээ. CT нь хэвийн, EEG нь тархмал удаашралтай байсан. Түүнд 50 mg метилений хөхийг таван минутын турш судсаар хийсэн бөгөөд арван минутын дотор сэрүүн, уялдаатай ярьж байсан гэж тэмдэглэжээ. Арван минут гэдэг нь өвчний жам ёсны явцаас хавьгүй хурдан тул энэ ганц тохиолдол ихээхэн ач холбогдолтойд тооцогдсон.

Дараагийн цувралуудын үр дүн тийм ч гайхалтай байгаагүй. Ифосфамид хэрэглэсэн 52 өвчтөний ретроспектив цувралд 12 нь 2-р зэрэг эсвэл түүнээс хүнд энцефалопатитай болсон бөгөөд тэдний наймд метилений хөхийг 50 mg-аар судсаар өдөрт зургаан удаа хийсэн. Дөрөв нь 24 цагийн дотор бүрэн сэргэсний дотор нэг хүнд тохиолдол ойролцоогоор нэг цагийн дотор сэргэжээ; өөр хоёр нь 48 цагийн дотор, үлдсэн хоёр нь 72 цагийн дотор сэргэв. Гэхдээ эмчилгээ хийгээгүй дөрвөн өвчтөн бүгд мөн 48 цагийн дотор сэргэснийг зохиогчид өөрсдөө мэдээлсэн. Хүүхдийн 15 тохиолдлын цувралд эмчилгээ хийсэн таван хүүхдийн зөвхөн нэгд нь илэрхий ашиг ажиглагдсан. 2018 онд нийтэлсэн, 50 mg-ыг дөрвөн цаг тутамд хэрэглэсэн насанд хүрэгчдийн хоёр тохиолдолд сайжрал зөвхөн 12–16 цагийн дараа эхэлж, хоёроос гурван өдрийн дараа анхны байдалдаа эргэн орсон нь дэмжих тусламжийн үеийн хугацаанаас ялгаагүй байв.

2020 оны хэвлэлийн тоймд метилений хөхөөр эмчилсэн, нийтлэгдсэн 38 өвчтөнийг тоолсон бөгөөд ойролцоогоор дөрөвний гурвыг нь сайн хариу үзүүлсэн гэж тодорхойлжээ. Хурдан сэргэснийг нийтэлдэг, удаан сэргэснийг харин нийтлэхгүй өнгөрөх нь элбэг гэдгийг санах хүртэл энэ тоо итгэл төрүүлэхээр сонсогдоно. Нийтлэлийн гажуудал нь тохиолдлын тайлангийн цуглуулгыг бодит байдлаас илүү сайн харагдуулдаг.

Нотолгооны хүснэгт: судалгааны загварыг ялгаж үзэх нь

Доорх хүснэгт энэ тоймын гол хэсэг юм. Тохиолдлын тайлан зөвхөн таамаг дэвшүүлж чадна; хяналтын бүлэггүй цуврал зөвхөн дүрслэн мэдээлж чадна; харин энэ асуултын хувьд үр нөлөөг шалгасан санамсаргүй хуваарилалттай туршилт байхгүй.

Нотолгооны түвшин	Судалгаа	Загвар ба өвчтөнүүд	Метилений хөхийн хэрэглээний схем	Үр дүн
Тохиолдлын тайлан	Kupfer нар, Lancet 1994	Анхны эмчилгээний тохиолдол, мөн урьдчилан сэргийлсэн нэг тохиолдол; глутарын ацидуритай төстэй биохимийн өөрчлөлт	Эмчилгээ 50 mg IV; урьдчилан сэргийлэхдээ амаар	Хурдан арилсан гэж мэдээлсэн; хоёр дахь өвчтөнд ифосфамидыг дахин хэрэглэхэд дахилт гараагүй
Тохиолдлын тайлан	Zulian нар, N Engl J Med 1995	Умайн хүзүүний хавдартай 68 настай эмэгтэй; ифосфамид 5 g/m2-ыг 24 h-ийн турш хийсний дараа ухаан самуурсан	50 mg IV-ийг 5 min-ийн турш, 1 хувийн уусмал	10 min-ийн дотор сэрүүн, уялдаатай ярьж байсан
Тохиолдлын цуврал, эмчилгээ хийгээгүй бүлэгтэй харьцуулсан ретроспектив судалгаа	Pelgrims нар, Br J Cancer 2000	Ифосфамид хэрэглэсэн 52 өвчтөн; 12 нь 2-р зэрэг эсвэл түүнээс хүнд энцефалопатитай; 8-д эмчилгээ хийсэн, 4-т хийгээгүй	Эмчилгээ 50 mg IV өдөрт зургаан удаа; 3 өвчтөнд урьдчилан сэргийлэхээр 50 mg өдөрт дөрвөн удаа	Эмчилгээ хийсэн: 8-ын 4 нь 24 h-ийн дотор, бүгд 72 h-ийн дотор сэргэсэн. Эмчилгээ хийгээгүй: 4 өвчтөн бүгд 48 h-ийн дотор сэргэсэн
Тохиолдлын цуврал	Turner нар, Clin Oncol 2003	4 цочмог тохиолдол, 2-т нь дараа нь урьдчилан сэргийлэх эмчилгээ хийсэн	Ихэвчлэн 50 mg амаар өдөрт гурван удаа	24 h-ийн дотор мэдэгдэхүйц сайжирсан гэж мэдээлсэн; урьдчилан сэргийлэх эмчилгээтэйгээр ифосфамидыг дахин хэрэглэхэд явц хөнгөн байсан
Хүүхдийн тохиолдлын цуврал	Dufour нар, Arch Pediatr 2006	Хүүхдийн энцефалопатийн 15 тохиолдол	Эмчилгээ 50 mg IV 4 h тутамд; урьдчилан сэргийлэхдээ 6 h тутамд	Эмчилгээ хийсэн 5-ын 1-д ашигтай гэж үзсэн; урьдчилан сэргийлсэн 2 тохиолдлын 2-т нь дахилт гараагүй
Фармакокинетикийн судалгаа, үр нөлөөний хяналтын бүлэггүй	Aeschlimann нар, Drug Metab Dispos 1998	Ифосфамид, месна, этопозид хэрэглэж буй уушгины хавдартай 9 өвчтөн	Хими эмчилгээний өмнөх оройноос 50 mg амаар өдөрт гурван удаа	Тэвчилттэй байсан; ифосфамидын идэвхжилд мэдэгдэхүйц өөрчлөлт гараагүй; мэдрэлийг хамгаалсан гэж дүгнэсэн ч хяналтын бүлэггүй
Урьдчилан сэргийлэлтэд төвлөрсөн ретроспектив судалгаа	Sweiss нар, Drug Safety 2008	Өндөр тунтай ифосфамид хэрэглэсэн 19 өвчтөн; 8 нь энцефалопатитай; 5-д нь урьдчилан сэргийлэх эмчилгээтэйгээр ифосфамидыг дахин хэрэглэсэн	Урьдчилан сэргийлэх метилений хөх, хэрэглээний схемүүд ялгаатай	Урьдчилан сэргийлэх эмчилгээтэйгээр дахин хэрэглэсэн 5 өвчтөн бүгд дахин энцефалопатитай болсон
Эмчилгээний мөчлөгүүдийг харьцуулсан ретроспектив судалгаа	Richards нар, J Oncol Pharm Pract 2011	Урьдчилан сэргийлэх метилений хөх, тиамин эсвэл альбумин хэрэглэсэн болон хэрэглээгүй нийт 166 мөчлөг	Урьдчилан сэргийлэх арга нь харилцан адилгүй	Урьдчилан сэргийлсэн мөчлөгийн 21.1 хувьд, сэргийлээгүй мөчлөгийн 8.4 хувьд энцефалопати илэрсэн; эмчилгээний заалтаас үүдэлтэй төөрөгдүүлэх нөлөө байх магадлалтай
Ретроспектив цуврал	MD Anderson-ийн хүүхэд ба залуу насанд хүрэгчдийн цуврал, 2025	Энцефалопатитай 24 өвчтөн; 20-д метилений хөх хэрэглэсэн	Ихэвчлэн 50 mg IV 6 h тутамд, тунгийн тооны медиан 5	20-ын 19 нь 24–120 h-ийн хугацаанд сэргэсэн, эмчилгээ хийгээгүй харьцуулах бүлэггүй; урьдчилан сэргийлэх эмчилгээтэйгээр дахин хэрэглэсэн 5-ын 3-т дахилт гарсан

Үр дүнгийн баганыг доош нь уншихад нэг хэв маяг харагдана: эхэндээ гайхалтай тохиолдлууд, дараа нь түүврийн хэмжээ томорч, харьцуулалт бий болохын хэрээр улам удаан, илүү холимог үр дүн гарч байна. Энэ нь бодит нөлөө байдаг бол тэр нь бага байж болох арга хэмжээний шинж юм.

Урьдчилан сэргийлэх хэрэглээний нотолгоо баттай биш

Урьдчилан сэргийлнэ гэсэн дүгнэлт нь эмийг бодитоор бичиж өгөхөд нөлөөлдөг учраас тусад нь үнэлэх шаардлагатай. Бернийн эхний туршлагад амаар хэрэглэсэн ифосфамидтай хамт 50 mg-ыг өдөрт гурван удаа өгч, мэдрэлийн хордлого ажиглагдаагүйн дараа хэд хэдэн төв ифосфамидыг дахин хэрэглэх үед метилений хөхөөр урьдчилан сэргийлэхийг туршсан. Үр дүн нь харилцан адилгүй байв. Дахин хэрэглэсэн зарим өвчтөнд шинж тэмдэг хөнгөн эсвэл огт гараагүй; бусад цувралд урьдчилан сэргийлэх эмчилгээ хийсэн ч дахин хэрэглэсэн бүх өвчтөнд энцефалопати үүссэн. Нэг ретроспектив харьцуулалтад урьдчилан сэргийлсэн мөчлөгүүдэд сэргийлээгүйгээс илүү энцефалопати илэрсэн нь бараг гарцаагүй хамгийн өндөр эрсдэлтэй өвчтөнүүдийг урьдчилан сэргийлэх эмчилгээнд сонгосонтой холбоотой.

Удирдамж боловсруулагчид үүнийг анзаарсан. Европын хавдар судлал, мэдрэл судлалын нийгэмлэгүүдийн хамтарсан мэдрэлийн хордлогын удирдамжид хяналттай туршилт байхгүй бөгөөд одоогийн нотолгоонд үндэслэн метилений хөхийг урьдчилан сэргийлэх эсвэл эмчлэх зорилгоор зөвлөмж болгох боломжгүй гэж дүгнэжээ. Эм хэрэглэх мэдээлэл болон зарим байгууллагын протокол арай уян хатан байр суурьтай бөгөөд дунд эсвэл хүнд энцефалопатид хэрэглэхийг авч үзэж болно гэж заадаг. Хоёр байр суурь ижил өгөгдөлд тулгуурласан; илүү сайн сонголт байхгүй үед тохиолдлын мэдээлэлд хэр их ач холбогдол өгөхдөө л ялгаатай.

Хавдрын эмч биш хүн мэдэх ёстой мэргэжлийн хүрээ

Өвчтөний дэргэд гаргах шийдвэр бүрт гурван практик зүйл хамаарна. Нэгдүгээрт, энд метилений хөхийг батлагдсан заалтаас гадуур, эмнэлэгт судсаар хэрэглэдэг бөгөөд шинж тэмдэг арилтал ихэвчлэн 50 mg-ыг дөрвөөс найман цаг тутамд хийдэг. Энэ нь гэрийн эмчилгээ биш бөгөөд энэ нийтлэл тунгийн заавар биш.

Хоёрдугаарт, метилений хөх нь моноамин оксидаза A-ийн дарангуйлагч бөгөөд серотонинд нөлөөлөх антидепрессант болон зарим опиоидтой хавсрахад серотонины хам шинж үүсэх тухай хүрээтэй анхааруулгатай. Ифосфамидын энцефалопатийг эмчлэх явцад серотонины хам шинж үүссэн тохиолдол тусгайлан мэдээлэгдсэн. Мөн цус задрах эрсдэлтэй тул глюкоз-6-фосфат дегидрогеназын дутагдалтай хүмүүст эсрэг заалттай. Хөх бодисын ямар ч савыг нээхээс өмнө аюулгүй байдал ба эмийн харилцан үйлчлэлийн мэдээлэл, мөн тухайн өвчтөнд метилений хөх хэрэглэх нь аюулгүй эсэх гэсэн өргөн хүрээний асуудлыг шийдвэртээ тусгах ёстой.

Гуравдугаарт, ифосфамидыг зогсоох, шингэн нөхөх, электролитын алдагдлыг засах, хавсран хэрэглэж буй эмүүдийг тохируулах, ухаан самуурах бусад шалтгааныг үгүйсгэх нь үндсэн арга хэмжээ хэвээр байна. Метилений хөхийг хэрэглэж байгаа тохиолдолд энэ суурь тусламж дээр нэмж хэрэглэдэг болохоос орлуулдаггүй. Метилений хөхийн судалгааг хэрхэн уншихыг сурах нь энд тустай: тайланд хяналтын бүлэг байсан эсэх, энцефалопатийн хүндрэлийг хэрхэн зэрэглэсэн, тэр үед өөр юу өөрчлөгдсөн, сэргэх хугацаа нь нэгээс гурван өдрийн мэдэгдэж буй жам ёсны явцаас ялгаатай эсэхийг асуугаарай.

Гол дүгнэлт

Ифосфамидын энцефалопатид метилений хөх хэрэглэх нь уялдаатай митохондрийн механизм, шинж тэмдгийг хурдан арилгасан үнэхээр анхаарал татам цөөн тохиолдол, мөн эмчилгээ хийсэн болон хийгээгүй өвчтөнүүд ижил төстэй хугацаанд сэргэдэг илүү олон цуврал судалгаанд тулгуурладаг. Хүнд эсвэл удаан үргэлжилсэн энцефалопатийн үед өөр сонголт байхгүй учраас зарим хавдрын эмч үүнийг шинж тэмдгийг арилгах эмчилгээний боломжит хувилбар гэж үздэг. Харин тогтмол урьдчилан сэргийлэх хэрэглээг нотолгоо дэмжихгүй. Өвчтөн, асран хамгаалагч эсвэл эмчийн хэн нь ч энэ асуудалтай тулгарсан, үүнийг эмнэлэгт хэвтэн эмчлүүлэх үед мэргэжлийн эмчийн тохиолдол бүрээр тусад нь гаргах шийдвэр гэж үзэж, хурдан сэргэснийг баталгаа бус таамаглал гэж унших ёстой.