ലേഖനം
മെത്തിലീൻ ബ്ലൂയുടെ ദൈനംദിനവും ദീർഘകാലവുമായ ഉപയോഗം: എന്തൊക്കെയാണ് പഠിക്കപ്പെട്ടത്?
ആരോഗ്യമുള്ള പ്രായപൂർത്തിയായവർക്കായി പൊതുവായി പ്രയോഗിക്കാവുന്ന ദൈനംദിന മെത്തിലീൻ ബ്ലൂ ചികിത്സാക്രമം ഗവേഷണം സ്ഥാപിച്ചിട്ടില്ല. ആവർത്തിച്ചുള്ള മനുഷ്യ എക്സ്പോഷർ പഠിക്കപ്പെട്ടിട്ടുണ്ട്; അതിൽ ആറുമാസം നീണ്ട ഒരു ചെറിയ മാനസികാരോഗ്യ പരീക്ഷണവും ഉൾപ്പെടുന്നു. ബന്ധപ്പെട്ടെങ്കിലും രാസപരമായി വ്യത്യസ്തമായ ഒരു ഫോർമുലേഷനായി ഇതിലും ദൈർഘ്യമേറിയ പരീക്ഷണങ്ങളും ഉണ്ട്. എന്നാൽ വ്യക്തമാക്കാത്ത ഒരു റീട്ടെയിൽ ലായനി അനിശ്ചിതകാലം ഉപയോഗിക്കുന്നത് സുരക്ഷിതമോ ഗുണകരമോ ആണെന്ന് ഈ വിഭാഗങ്ങളിലൊന്നും സ്ഥാപിക്കുന്നില്ല.
“ഇത് ദീർഘകാലമായി ആരെങ്കിലും പഠിച്ചിട്ടുണ്ടോ?” എന്നതിനെക്കാൾ കൃത്യമായ ചോദ്യമാണ് പ്രയോജനകരം. അത് ഇതാണ്: ഏത് പദാർത്ഥം, ഏത് മാർഗത്തിലൂടെ, ആര്ക്ക്, എത്രകാലം നൽകി, ഏതെല്ലാം ഫലങ്ങളാണ് അളന്നത്?
എക്സ്പോഷറും ഫോളോ-അപ്പും വേർതിരിച്ച് വായിക്കുക
എക്സ്പോഷർ കാലയളവ് ചികിത്സ നൽകിയിരുന്ന സമയത്തെ സൂചിപ്പിക്കുന്നു. ഫോളോ-അപ്പ് എന്നത് അതിനു ശേഷം ഗവേഷകർ പങ്കെടുത്തവരെ എപ്പോൾ പരിശോധിച്ചു എന്നതിനെ സൂചിപ്പിക്കുന്നു. അഞ്ച് ദിവസത്തെ ചികിത്സയ്ക്ക് ശേഷമുള്ള മൂന്ന് മാസത്തെ ഫോളോ-അപ്പ്, മൂന്ന് മാസം ഡോസിംഗ് നടത്തിയെന്നർത്ഥമല്ല. അതുപോലെ, എലികൾക്ക് 30 മാസം പ്രായമായപ്പോൾ ഒരു പഠനം അവസാനിക്കുന്നത് 30 മാസത്തെ ചികിത്സ ഉണ്ടായിരുന്നുവെന്ന് നിർബന്ധമായും അർത്ഥമാക്കുന്നില്ല.
കവർ ഈ വ്യത്യാസം സ്കീമാറ്റിക്കായി കാണിക്കുന്നു. അതിലെ ബിന്ദുക്കൾ വിശദീകരണത്തിനായുള്ളവയാണ്, അളന്ന പഠന ഡാറ്റയല്ല. താഴെയുള്ള ചാർട്ട് തിരഞ്ഞെടുത്ത പഠനങ്ങളിലെ യഥാർത്ഥ ദൈർഘ്യങ്ങൾ നൽകുന്നു. “പ്രത്യേക ഫോളോ-അപ്പ് റിപ്പോർട്ട് ചെയ്തിട്ടില്ല” എന്നത്, ഉദ്ധരിച്ച റിപ്പോർട്ട് ചികിത്സയില്ലാത്ത ഒരു അധിക നിരീക്ഷണകാലയളവ് സ്ഥാപിക്കുന്നില്ല എന്നർത്ഥമാണ്; പിന്നീട് സംഭവിക്കാവുന്ന എല്ലാ ഫലങ്ങളും വിലയിരുത്തി സാധാരണയാണെന്ന് കണ്ടെത്തി എന്നല്ല.
പഠന-ദൈർഘ്യ ചാർട്ട്
| പഠനവും മോഡലും | ഫോർമുലേഷനും നൽകുന്ന മാർഗവും | എക്സ്പോഷർ കാലയളവ് | നിരീക്ഷണമോ ഫോളോ-അപ്പോ | അളന്ന പ്രധാന ചോദ്യം |
|---|---|---|---|---|
| Rodriguezയും സഹപ്രവർത്തകരും: ആരോഗ്യകരമായ പ്രായപൂർത്തിയായവരുടെ മസ്തിഷ്ക ഇമേജിംഗ് | USP methylene blue, methylthioninium chloride; വായ്മാർഗം | ഒരു പ്രാവശ്യം നൽകൽ | ബേസ്ലൈനും തുടർന്ന് 60 minutes കഴിഞ്ഞ് ആരംഭിച്ച ആവർത്തിച്ച MRIയും | തീവ്രമായ മസ്തിഷ്ക രക്തപ്രവാഹവും നെറ്റ്വർക്ക് മാറ്റങ്ങളും, ദീർഘകാല സുരക്ഷയല്ല |
| Ibarra-Estradaയും സഹപ്രവർത്തകരും: septic shock ഉള്ള 91 രോഗികൾ | സലൈൻ ലായനിയിലെ മെത്തിലീൻ ബ്ലൂ; intravenous infusion | മൂന്ന് ദൈനംദിന ഇൻഫ്യൂഷനുകൾ, ഓരോന്നും six hours | day 28 വരെ ക്ലിനിക്കൽ ഫലങ്ങൾ വിലയിരുത്തി | Vasopressor ഉപയോഗം, ആശുപത്രി ഫലങ്ങൾ, മരണനിരക്ക്, പ്രതികൂല ഫലങ്ങൾ |
| Zoellnerയും സഹപ്രവർത്തകരും: PTSD ഉള്ള 42 പങ്കെടുത്തവർ | മെത്തിലീൻ ബ്ലൂ; വായ്മാർഗം, psychotherapyയോടൊപ്പം | അഞ്ച് ദൈനംദിന imaginal-exposure സെഷനുകൾക്ക് ശേഷം നൽകൽ | three-month follow-up വരെ വിലയിരുത്തലുകൾ | ഒരു ചുരുങ്ങിയ സംയുക്ത ഇടപെടലിന് ശേഷമുള്ള ലക്ഷണങ്ങളും പ്രവർത്തനക്ഷമതയും |
| Gureevയും സഹപ്രവർത്തകരും: C57BL/6 എലികൾ | റിപ്പോർട്ട് ചെയ്ത രണ്ട് ദൈനംദിന എക്സ്പോഷർ നിലകളിൽ MB; നൽകുന്ന മാർഗം രീതിവിവരണത്തിൽ വ്യക്തമായി വ്യക്തമാക്കിയിട്ടില്ല | Four weeks | ആഴ്ചതോറും മല സാമ്പിളെടുപ്പ്; അവസാന five daysൽ maze testing; പ്രത്യേക recovery follow-up റിപ്പോർട്ട് ചെയ്തിട്ടില്ല | Microbiome ഘടനയും maze പ്രകടനവും |
| Jenaയും Chainyയും: പെൺ Wistar എലികൾ | കുടിവെള്ളത്തിലെ മെത്തിലീൻ ബ്ലൂ; വായ്മാർഗം | 30 days | അവസാനഘട്ട blood, liver, kidney സാമ്പിളെടുപ്പ് | തിരഞ്ഞെടുത്ത oxidative-stress, serum അളവുകൾ; ഓരോ ഗ്രൂപ്പിലും five animals |
| Aldaയും സഹപ്രവർത്തകരും: bipolar disorder ഉള്ള 37 പങ്കെടുത്തവർ | മെത്തിലീൻ ബ്ലൂ capsules; വായ്മാർഗം; ഉയർന്ന active doseനെ അപേക്ഷിച്ച് താഴ്ന്ന active dose | 26-week crossover: രണ്ട് 12-week treatment periods കൂടാതെ titration, crossover weeks | ചികിത്സയ്ക്കിടെ പതിവ് സന്ദർശനങ്ങൾ; cognition baselineൽ, weeks 13 and 26ൽ വിലയിരുത്തി | നിലവിലുള്ള ചികിത്സയോടൊപ്പം residual mood symptoms, cognition, tolerability |
| Poudelയും സഹപ്രവർത്തകരും: എലികളിലെ skeletal aging | പ്രായമായ പെൺ C57BL/6J എലികൾക്ക് കുടിവെള്ളത്തിൽ MB; ആൺ, പെൺ UM-HET3 എലികൾക്ക് feedൽ MB | പ്രായമായ പെൺ എലികളിൽ Six or 12 months; UM-HET3 എലികളിൽ 15 months, age seven മുതൽ 22 months വരെ | നിശ്ചയിച്ച endpointsൽ bone measurements; പ്രത്യേക treatment-free follow-up ഇല്ല | പ്രായവുമായി ബന്ധപ്പെട്ട bone structure, സമഗ്രമായ മനുഷ്യ safety assessment അല്ല |
| Gauthierയും സഹപ്രവർത്തകരും: Alzheimer’s disease ഉള്ള 891 രോഗികൾ | Leuco-methylthioninium bis(hydromethanesulfonate), LMTM; വായ്മാർഗം | 15-month randomized treatment period | പരീക്ഷണത്തിനിടെ clinical, safety assessments | Cognition, daily functioning, adverse events; low-dose LMTM control |
| Auerbachയും സഹപ്രവർത്തകരും: F344/N rats, B6C3F1 mice | methylcelluloseയിലെ methylene blue trihydrate; oral gavage | Two years, five days per week | പഠനം അവസാനിക്കുന്നതുവരെ survival monitoring, tissue pathology | Chronic toxicity, carcinogenicity |
ഈ വരികളെ പരസ്പരം മാറ്റിസ്ഥാപിക്കാവുന്ന dose recommendations ആയി കാണാനാവില്ല. Oral gavage പദാർത്ഥം നേരിട്ട് വയറ്റിലേക്ക് എത്തിക്കുന്നു; drinking waterയും feedഉം വ്യത്യസ്ത intake patterns അനുവദിക്കുന്നു. Intravenous infusion intestinal absorption ഒഴിവാക്കുന്നു. എക്സ്പോഷർ ദൈർഘ്യം മാത്രം ഈ വ്യത്യാസങ്ങൾ പരിഹരിക്കില്ല.
ആവർത്തിച്ചുള്ള മനുഷ്യ ഉപയോഗം നമ്മോട് പറയുന്നത്
ഒറ്റ brain scanനേക്കാൾ ആവർത്തിച്ചുള്ള oral methylene blueയെക്കുറിച്ചുള്ള കൂടുതൽ പ്രസക്തമായ വിവരമാണ് bipolar trial നൽകുന്നത്. എന്നാൽ അതിലെ 37 പങ്കെടുത്തവരിൽ 27 പേർ മാത്രമാണ് trial പൂർത്തിയാക്കിയത്. പങ്കെടുത്തവർക്ക് bipolar disorder ഉണ്ടായിരുന്നു, അവർ ഇതിനകം lamotrigine സ്വീകരിച്ചുകൊണ്ടിരുന്നു, ചികിത്സയ്ക്കിടെ നിരീക്ഷിക്കപ്പെടുകയും ചെയ്തു. താരതമ്യത്തിന് inert placeboയ്ക്ക് പകരം കുറഞ്ഞ methylene blue dose ഉപയോഗിച്ചു. ആരോഗ്യകരമായ ആളുകളിൽ തുടർച്ചയായ ഉപയോഗത്തിന്റെ സുരക്ഷ സ്ഥാപിക്കാനോ അപൂർവമായ ഹാനികൾ വിശ്വസനീയമായി ഒഴിവാക്കാനോ ഈ രൂപകൽപ്പനയ്ക്ക് കഴിയില്ല.
Alzheimer trialയിൽ ഒരു അധിക വ്യത്യാസം ശ്രദ്ധിക്കണം. LMTM വ്യത്യസ്ത counterions ഉള്ള സ്ഥിരതപ്പെടുത്തിയ reduced methylthioninium formulation ആണ്; സാധാരണ methylene blue chloride solution അല്ല. അതിന്റെ 15-month ദൈർഘ്യം ഒരു consumer methylene blue product 15 months പരീക്ഷിച്ചതായി അവതരിപ്പിക്കരുത്. മുൻകൂട്ടി നിർവചിച്ച primary analysisൽ higher doses, low-dose controlനെ അപേക്ഷിച്ച് ഗുണം കാണിച്ചില്ല. Gastrointestinal, urinary adverse eventsഉം hemoglobin കുറവുകളും റിപ്പോർട്ട് ചെയ്തു. ദീർഘകാല നിരീക്ഷണം safety information സൃഷ്ടിച്ചു; അപകടമില്ലെന്ന് സ്ഥാപിച്ചില്ല.
മൃഗ പഠനങ്ങൾ എന്താണ് ചേർക്കുന്നത്
മനുഷ്യരിൽ അന്വേഷിക്കാൻ ബുദ്ധിമുട്ടുള്ള tissuesഉം ആവർത്തിച്ചുള്ള exposuresഉം animal studies പരിശോധിക്കാം. ഒരു അളവിൽ അനുകൂല ഫലം ലഭിച്ചതുകൊണ്ട് മാത്രം മതിയാകില്ലെന്നും അവ കാണിക്കുന്നു.
30-day rat experimentൽ liver lipid peroxidation വർധിച്ചപ്പോൾ kidney measure കുറഞ്ഞു. നിരവധി antioxidant measurements മാറ്റമില്ലാതെ നിന്നു. മുഴുവൻ പഠനത്തെയും “antioxidant protection” എന്ന് വിളിക്കുന്നത് ഈ organ-specific വ്യത്യാസം മറയ്ക്കും. four-week mouse experimentൽ higher exposure കൂടുതൽ വലിയ microbiome shifts ഉണ്ടാക്കി. ഉപയോഗം നിർത്തിയതിന് ശേഷവും ഈ മാറ്റങ്ങൾ തുടർന്നോ എന്ന് പഠനം സ്ഥാപിച്ചിട്ടില്ല.
ദീർഘമായ exposure ഉദ്ദേശിച്ച ഗുണം സ്വയമേവ ഉണ്ടാക്കിയില്ല. skeletal-aging experiments പ്രായവുമായി ബന്ധപ്പെട്ട bone loss തടഞ്ഞില്ല. ദീർഘായുസ്സിനെക്കുറിച്ചുള്ള അവകാശവാദങ്ങളോടുള്ള അവയുടെ പ്രസക്തി endpointനെ ആശ്രയിക്കുന്നു: bone morphology, survival, human lifespan എന്നിവ വേറിട്ട ചോദ്യങ്ങളാണ്.
National Toxicology Programന്റെ chronic study sex, species അനുസരിച്ച് വ്യത്യസ്ത evidence levelsൽ carcinogenic activity തിരിച്ചറിഞ്ഞു. ബന്ധപ്പെട്ട two-year paper ചില exposed groupsൽ anemiaയും റിപ്പോർട്ട് ചെയ്തു. ഈ കണ്ടെത്തലുകൾ ഒരു human retail regimenന്റെ cancer risk കൃത്യമായ സംഖ്യയായി നൽകുന്നില്ല. എന്നാൽ two years of animal dosingനെ സങ്കീർണ്ണതകളില്ലാത്ത ആശ്വാസമായി കാണാൻ ഇവ അനുവദിക്കുന്നില്ല. carcinogenicity evidence explained ഈ കണ്ടെത്തലുകൾ വേർതിരിച്ച് പരിശോധിക്കുന്നു.
Addiction, withdrawal, tolerance, cycling
ഈ പദങ്ങൾ വ്യത്യസ്ത ചോദ്യങ്ങളെയാണ് വിവരിക്കുന്നത്.
- Addiction എന്നത് നിയന്ത്രണം നഷ്ടപ്പെടുകയും ഹാനി ഉണ്ടായിട്ടും ഉപയോഗം തുടരുകയും ചെയ്യുന്നതിനെ ഉൾക്കൊള്ളുന്നു. മുകളിലെ പഠനങ്ങൾ methylene blue addiction syndrome സ്ഥാപിക്കുന്നില്ല. ദീർഘകാലം മേൽനോട്ടമില്ലാതെ ഉപയോഗിക്കുന്നവരിൽ dependence liability ഇല്ലെന്ന് തെളിയിക്കാനായി അവ രൂപകൽപ്പന ചെയ്തതുമല്ല.
- Withdrawal എന്നത് ഒരു പദാർത്ഥം കുറയ്ക്കുകയോ നിർത്തുകയോ ചെയ്തതിന് ശേഷം പുനരാവർത്തിക്കാവുന്ന syndrome ആണ്. methylene blueയ്ക്ക് സവിശേഷമായ withdrawal syndrome നിർവചിക്കുന്ന controlled evidence ഞാൻ കണ്ടെത്തിയില്ല. നിർത്തിയതിന് ശേഷം fatigue, anxiety, poor concentration എന്നിവ ഉണ്ടാകുന്നത് അന്വേഷിക്കേണ്ട റിപ്പോർട്ടാണ്; അതുകൊണ്ട് മാത്രം withdrawal തിരിച്ചറിയാൻ കഴിയില്ല. അടിസ്ഥാന പ്രശ്നം വീണ്ടും വരുന്നത്, മറ്റ് substances, sleep changes എന്നിവ വ്യാഖ്യാനം സങ്കീർണ്ണമാക്കാം.
- Tolerance എന്നത് ഒരേ exposureയ്ക്ക് സമയം കടന്നുപോകുമ്പോൾ response കുറയുന്നതാണ്. subjective “boost” മങ്ങുന്നത് അതിന്റെ കാരണം തിരിച്ചറിയുകയോ larger dose അനുയോജ്യമാണെന്ന് കാണിക്കുകയോ ചെയ്യുന്നില്ല. ആ അവകാശവാദം പരിശോധിക്കാൻ trialsൽ repeated standardized outcomesഉം exposure measurementsഉം ആവശ്യമാണ്.
- Cycling എന്നത് substance ഉപയോഗിക്കുന്നതും ഉപയോഗിക്കാതിരിക്കുന്നതുമായ കാലയളവുകൾ മുൻകൂട്ടി ആസൂത്രണം ചെയ്യുന്നതാണ്. ഉദ്ധരിച്ച evidence tolerance, dependence, cumulative harm എന്നിവ തടയുന്ന schedule സാധൂകരിക്കുന്നില്ല. five-days-per-week animal toxicology protocol ഒരു experimental schedule ആണ്, human cycling recommendation അല്ല. Search results പഠനവിധേയമായ substanceനെയും dependence ഉണ്ടാക്കുന്ന substanceനെയും തമ്മിൽ കുഴയ്ക്കാനും കഴിയും. ഉദാഹരണത്തിന്, opioid tolerance, withdrawal എന്നിവയെക്കുറിച്ചുള്ള ഒരു experiment opioidsന് exposed ചെയ്ത cell modelൽ methylene blue ഉപയോഗിച്ചു. അത് methylene blueയിൽ നിന്നുള്ള withdrawal പഠിച്ച പഠനം ആയിരുന്നില്ല.
ഇപ്പോഴും പരിഹരിക്കാത്ത ചോദ്യങ്ങൾ
ആരോഗ്യമുള്ള പ്രായപൂർത്തിയായവർ methylene blue ആവർത്തിച്ച് ഉപയോഗിക്കുന്ന സാഹചര്യത്തിൽ, ഗുണം സ്ഥിരമായി തുടരുന്ന ദൈർഘ്യം, ഏറ്റവും അനുയോജ്യമായ stopping point, validated cycling schedule, delayed adverse effectsന്റെ വിശ്വസനീയ നിരക്കുകൾ എന്നിവ ഉദ്ധരിച്ച ഗവേഷണം സ്ഥാപിക്കുന്നില്ല. സാധാരണ short-term laboratory result വർഷങ്ങൾക്കുശേഷമുള്ള safety പ്രവചിക്കുന്നുവെന്നും അത് സ്ഥാപിക്കുന്നില്ല.
Cumulative riskഉം drug accumulationഉം ബന്ധപ്പെട്ടവയായിട്ടും വ്യത്യസ്തമാണ്. drug അനിശ്ചിതമായി ശരീരത്തിൽ അടിഞ്ഞുകൂടുന്നില്ലെങ്കിലും repeated exposure പ്രസക്തമായിരിക്കാം; പ്രശ്നങ്ങളില്ലാതെ ഒരു കാലയളവ് കഴിഞ്ഞതിന് ശേഷം പുതിയ interacting medicine അപകടസാധ്യത മാറ്റുകയും ചെയ്യാം. നിലവിലെ intravenous PROVAYBLUE label ഗുരുതര serotonergic interactions, hemolytic anemia risk, impaired kidney function ഉള്ളപ്പോൾ higher exposure എന്നിവ രേഖപ്പെടുത്തുന്നു. അത് indefinite oral use അനുവദിക്കുന്നില്ല.
വ്യക്തിഗത തീരുമാനത്തിനായി ഉപകാരപ്രദമായ വിവരങ്ങൾ exact formulation, route, amount, frequency, start date, മറ്റ് medicines, ഏതെങ്കിലും symptoms എന്നിവയാണ്. methylene blue ശരീരത്തിൽ എത്രകാലം നിലനിൽക്കുന്നു എന്നതും അതിന്റെ side effects, contraindications എന്നതും ഒരുമിച്ച് പരിശോധിക്കുക. മുമ്പ് അത് സഹിച്ചിട്ടുണ്ടെന്ന ചരിത്രം ആ പഴയ exposureയെക്കുറിച്ചുള്ള തെളിവാണ്; അടുത്ത exposureക്കും അതേ ഫലം ഉറപ്പാണെന്നല്ല.