Придобивки од метиленското сино за срцето: ткивни, животински и клинички докази

Читател наидува на две тврдења во иста недела. Едното вели дека метиленското сино ја подобрува митохондријалната респирација во срцата на стаорци со дијабетес. Другото вели дека се користи во болници при срцеви операции. Природниот заклучок е дека метиленското сино нуди придобивки за срцето при срцева слабост или за општа заштита на срцето.

Тој заклучок меша три одделни поими. Првиот е биохемиски ефект во изолирани митохондрии. Вториот е промена во хемијата на ткивото надвор од телото. Третиот е клинички исход кај пациент, како што се помалку симптоми, помалку посети во болница или подолго преживување. Секој има свој принцип на функционирање. Резултат на едно ниво не се пренесува автоматски на следното.

Оваа статија ги разграничува тие нивоа. Ги разгледува истражувањата на срцеви митохондрии, човечко кардиоваскуларно ткиво и цели животни, како и посебниот болнички контекст во кој метиленското сино влијае врз циркулацијата.

Матрица на докази за срцето

Табелата е основната карта за оваа тема. Таа ги раздвојува изолираните ткивни препарати, целите животни и клиничките услови бидејќи одговараат на различни прашања.

Ниво на докази	Што било испитувано	Што се променило	Што не утврдува
Изолирани срцеви митохондрии од стаорци со дијабетес и здрави стаорци	Акутно додавање метиленско сино во концентрација од 0.1 микромоларно на митохондрии снабдени со супстрати за комплекс I или комплекс II	Потрошувачката на кислород се зголемила со двата типа супстрати. Ослободувањето водороден пероксид се зголемило со супстрати за комплекс I, а се намалило со сукцинат, супстрат за комплекс II. Задржувањето калциум не се променило.	Не покажува подобрена пумпна функција, помалку симптоми или подолго преживување кај жив пациент. Препаратот нема коронарен проток, регулација на крвниот притисок, бубрези, нерви или интеракции со лекови.
Цело срце од стаорец со дијабетес, хронично дозирање	Метиленско сино во доза од 10 mg на kg дневно, со ехокардиографија, хемодинамичко испитување, респирометрија и протеомика	Оксидацијата на NADH се зголемила, NAD се зголемил, активноста на сиртуин 3 се зголемила, а ацетилацијата на лизин се намалила на 83 места во 34 митохондријални протеини. Оксидацијата на масните киселини се променила, а срцевата функција се подобрила кај животните со дијабетес. Самиот дефект на комплекс I поврзан со дијабетесот не бил коригиран.	Не утврдува дека метиленското сино лекува срцева слабост кај луѓе. Видот, моделот на дијабетес, дозата и сурогатните крајни показатели не дозволуваат директно пренесување на резултатите на срцевата слабост кај луѓето.
Човечко кардиоваскуларно масно ткиво, ex vivo	Епикардијално и периваскуларно масно ткиво од 25 пациенти со срцева слабост подложени на срцева операција, инкубирано со метиленско сино во концентрација од 0.1 микромоларно во текот на 24 часа	Биле присутни двете изоформи на моноамин оксидаза, главно MAO-A. Метиленското сино ја намалило експресијата на MAO и реактивните кислородни видови. Додадениот серотонин го зголемил водородниот пероксид преку MAO-A, а метиленското сино делумно го поништило тоа зголемување.	Ткиво надвор од телото не е испитување на терапија. Не покажува дека земањето метиленско сино ја подобрува вентрикуларната функција или клиничките исходи.
Цели будни кучиња при физички напор	Почетна ударна доза, проследена со континуирана инфузија на ново метиленско сино за време на вежбање на лента за трчање, споредено со физиолошки раствор	Односот лактат/пируват во артериската крв се намалил, што покажува редокс-промена, додека срцевиот минутен волумен, срцевата фреквенција, контрактилноста, артерискиот притисок и катехоламинските одговори при физички напор останале непроменети.	Не поткрепува подобрен капацитет за физички напор или подобра срцева функција како резултат на редокс-промената. Кучињата немале клиничка срцева слабост.
Болнички хемодинамички услови	Интравенско метиленско сино за вазоплегија по срцева операција, дополнителна терапија при септичен шок и одобрено лекување на стекната метхемоглобинемија	Средниот артериски притисок и васкуларниот отпор може да се зголемат, а потребата од вазопресори може да се намали кај одредени случаи на вазодилататорен шок. Метхемоглобинот се намалува кај метхемоглобинемија, со што се обновува преносот на кислород.	Акутната интравенска поддршка на притисокот или преносот на кислород не е доказ за хронично орално лекување на коронарна болест, атеросклероза или срцева слабост. Начинот на примена, дозата, времетраењето и болеста се различни.

Прво прочитајте ја последната колона. Таа ја содржи корекцијата на начинот на размислување што повеќето текстови за тврдењата за метиленското сино и срцето ја изоставуваат.

Што покажуваат изолираните срцеви митохондрии

Студијата на срца со дијабетес испитувала митохондрии извадени од здрави стаорци и од стаорци со дијабетес предизвикан со стрептозотоцин. Респирометријата со висока резолуција ја мерела потрошувачката на кислород. Флуоресцентните анализи ги мереле водородниот пероксид и регулацијата на калциумот.

Корисното изненадување е зависноста од супстратот. Со глутамат и малат, кои го снабдуваат комплекс I, метиленското сино ја зголемило респирацијата, но и ослободувањето водороден пероксид. Со сукцинат, кој го снабдува комплекс II, ја зголемило респирацијата и го намалило водородниот пероксид. Затоа ознаката антиоксиданс не го опишува целосното дејство. Дали реактивните кислородни видови ќе се зголемат или намалат зависи од тоа кој респираторен пат е активен и од редокс-состојбата на коензим Q.

Сродна студија на стаорци со дијабетес подетално го објаснува механизмот. Метиленското сино дејствува како алтернативен преносител на електрони. Помага во оксидацијата на NADH во NAD, со што се зголемува активноста на митохондријалната деацетилаза сиртуин 3. Тој ензим ги отстранува ацетилните групи од лизинските остатоци на митохондријалните протеини. Протеомиката открила пониска ацетилација кај протеини вклучени во транспортот и оксидацијата на масни киселини, циклусот на трикарбоксилни киселини, транспортот на електрони, метаболизмот на аминокиселини и транспортните процеси. Срцевата функција се подобрила кај третираните стаорци со дијабетес, иако основниот дефект на комплекс I останал.

Замислете го ова како пренасочување на електроните, а не само како неутрализирање на радикалите. Водичот за митохондријален транспорт на електрони ја сместува оваа идеја за пренасочување во поширокиот синџир. Тоа останува објаснување на ткивно ниво, а не терапевтска препорака.

Што додава човечкото срцево ткиво, а што не може да додаде

Студијата на човечко ткиво се приближува еден чекор до пациентите, но не станува испитување на терапија. Хирурзите земале епикардијално масно ткиво, кое се наоѓа непосредно на срцето, и периваскуларно масно ткиво, кое ги опкружува крвните садови, од пациенти со срцева слабост. Во лабораторија, примероците биле инкубирани со ниска концентрација на метиленско сино во текот на еден ден.

Во двете ткива биле експримирани ензими на моноамин оксидаза, претежно формата MAO-A. Овие ензими можат локално да создаваат реактивни кислородни видови. Метиленското сино ја намалило експресијата на MAO и ги намалило сигналите на оксидативен стрес. Кога истражувачите додале серотонин, супстрат на MAO-A, водородниот пероксид се зголемил. Метиленското сино делумно го поништило тоа зголемување.

Ова е важно бидејќи масното ткиво околу срцето и крвните садови денес се смета за активен извор на воспалителни и оксидативни сигнали кај кардиометаболичките болести, а не за инертна потпора. Студијата укажува на можен ефект на метиленското сино во тој дел, во вистинско човечко ткиво.

Ограничувањето сепак останува. Дваесет и пет хируршки примероци, третирани надвор од телото во текот на 24 часа, не можат да покажат дека орално земеното метиленско сино стигнува до тоа ткиво во ефективна концентрација, безбедно се задржува таму, ја менува срцевата функција или ги менува исходите. За општите правила зад ова ограничување, видете како да ги читате истражувањата за метиленско сино.

Што покажува студијата со физички напор кај цели животни

Студијата на кучиња е вредна главно како негативен резултат. Будни кучиња трчале на лента за трчање со две нивоа на оптоварување. Една група примала физиолошки раствор. Друга примала почетна ударна доза метиленско сино, проследена со континуирана инфузија. Трета примала метиленско сино без физички напор.

Метиленското сино навистина го намалило односот лактат/пируват во артериската крв, показател поврзан со рамнотежата NADH/NAD. Срцевиот минутен волумен, срцевата фреквенција, притисокот и мерките на контрактилност во мирување се промениле малку. За време на физичкиот напор, срцевиот минутен волумен се удвоил, а потрошувачката на кислород во целото тело се зголемила три до четири пати и во групата со физиолошки раствор и во групата со метиленско сино. Метиленското сино не го променило односот меѓу срцевиот минутен волумен и потрошувачката на кислород.

Концептуално, редокс-состојбата се променила, но пумпната функција не. Биохемиската промена не мора да промени интегриран одговор како срцевиот минутен волумен при физички напор. Ова разграничување е директно релевантно за тврдењата дека подобрите митохондријални показатели мора да значат посилно срце при активност.

Болничката употреба е различен концепт од хроничното лекување

Болниците користат интравенско метиленско сино во три ситуации што звучат како да се однесуваат на срцето, но испитуваат различни прашања.

Прво, вазоплегијата по срцева операција значи сериозно губење на васкуларниот тонус и покрај соодветната пумпна функција. Во испитувањата обично се користеле околу 1.5 до 2 mg на kg интравенски, како еднократна инфузија. Повторливиот наод е повисок среден притисок и васкуларен отпор со помала потреба од вазопресори, без доследно зголемување на срцевиот минутен волумен. Деталниот преглед на испитувањата е на страницата со докази за вазоплегија и септичен шок.

Второ, како дополнителна терапија при септичен шок се користат различни интравенски режими, вклучително и режим од 2023 година со 100 mg дадени преку инфузија во текот на шест часа дневно, за три дози. Медијаната на времето до прекинување на вазопресорите се намалила од 94 на 69 часа, додека смртноста и времето на механичка вентилација биле слични. Подоцнежните здружени анализи укажуваат на можен сигнал за намалена краткорочна смртност, но ја оценуваат сигурноста на доказите како ниска и зависна од изборот на испитувања. Посилно поткрепеното тврдење е намалена потреба од вазопресори, а не докажано подобрување на преживувањето.

Трето, стекнатата метхемоглобинемија е одобрената интравенска индикација, обично со 1 mg на kg интравенски и една повторна доза ако е потребно. Тука метиленското сино ја обновува функцијата на хемоглобинот и доставувањето кислород. Симптомите во градите се подобруваат бидејќи се подобрува преносот на кислород, а не затоа што метиленското сино го ремоделира срцето.

Ниту една од овие ситуации не испитува секојдневно орално земање метиленско сино за хронична срцева слабост, коронарна болест или превенција. Тековните протоколи за срцева слабост и коронарна болест не го наведуваат како препорачана хронична терапија. Доказите за крвниот притисок го прават истото разграничување според начинот на примена и условите во однос на васкуларниот тонус: одговорот на притисокот по интравенска примена при шок не го предвидува одговорот измерен со домашен апарат по земање орален производ.

Секој иден преглед на тврдењата за хронични болести би барал рандомизирани податоци за симптомите, функцијата, хоспитализацијата и безбедноста со конкретниот орален режим, а не уште една митохондријална анализа.

Безбедносни прашања што читателите со срцеви заболувања треба прво да ги расчистат

Пациентите со срцеви заболувања често земаат повеќе лекови што можат да стапат во интеракција. Три безбедносни проверки треба да му претходат на секој оптимизам заснован на механизмот.

Прво, метиленското сино е силен инхибитор на моноамин оксидаза. Информациите за интравенскиот препарат содржат истакнато предупредување во рамка за серотонински синдром при употреба со SSRI, SNRI, инхибитори на MAO и неколку опиоиди. Симптомите вклучуваат вознемиреност, збунетост, треска, потење, нестабилна срцева фреквенција или притисок, тремор, ригидност и клонус. Пациентите со срцеви заболувања треба да му достават целосен список на лекови на лекар или фармацевт и не треба самостојно да ги прекинуваат антидепресивите или лековите против болка.

Второ, недостатокот на глукоза-6-фосфат дехидрогеназа е контраиндикација бидејќи метиленското сино може да предизвика тешка хемолиза. Нормално отчитување на пулсен оксиметар не може да го исклучи овој ризик. Метиленското сино може и да ги наруши отчитувањата на оксиметрите и на некои анестезиолошки монитори, што е една од причините болничката употреба да остане под надзор.

Трето, расудувањето врз основа на биохемиски патишта не е водич за дозирање. Нитратите дејствуваат преку азотен оксид и цикличен GMP. Во експерименти, метиленското сино може да го ослаби опуштањето на крвните садови посредувано од азотен оксид, но тоа не покажува дека може безбедно да го неутрализира дејството на нитрат или да замени пропишан лек за срцето. Пријавените ефекти врз крвниот притисок при интравенска примена на метиленско сино вклучуваат и хипертензија и хипотензија, како и тахикардија и аритмии, па затоа следењето е важно.

Практичното правило е едноставно. Наодите од ткива и животни се причини за внимателни испитувања, а не за самостојно лекување срцева состојба. Секој со срцева слабост, коронарна болест, аритмија или кардиолошки уред треба да разговара со кардиолошкиот тим за секоја изложеност на метиленско сино, со евидентирани производ, концентрација, количина, начин и време на примена и симптоми.