Метиленско сино за енцефалопатија од ифосфамид: преглед на доказите

Ифосфамидот е еден од основните алкилирачки лекови во онкологијата и се користи, меѓу другото, за сарком, лимфом, рак на грлото на матката и рак на белите дробови. Кај мал дел од пациентите предизвикува нешто алармантно: неколку часа до неколку дена по почетокот на инфузијата, пациентот станува збунет, вознемирен, поспан, а понекогаш има јасни психотични симптоми или не реагира. Снимките обично се нормални. Потоа, во повеќето случаи, состојбата се повлекува во рок од неколку дена по прекинувањето на лекот. Онколозите ова го нарекуваат енцефалопатија предизвикана од ифосфамид, а нејзината непредвидливост е причината поради која извештај од 1990-тите за сина боја што ја повлекува оваа состојба сè уште се дискутира на болничките оддели.

Прашањето на кое одговара оваа статија е тесно определено. Дали метиленското сино ја лекува или ја спречува таа енцефалопатија и колку се силни доказите? Краткиот одговор е дека приказите за итна терапевтска интервенција се впечатливи, но доказите се слаби, а доказите за превенција се уште послаби. Оваа разлика е важна затоа што станува збор за болничка одлука донесена под притисок, а не за одлука за додаток во исхраната донесена дома.

Како се манифестира енцефалопатијата

Симптомите обично започнуваат за време на инфузијата на ифосфамид или кратко по неа: дезориентација, немир, халуцинации, сомноленција, а повремено и напади или кома. ЕЕГ често покажува дифузно забавување. Ризикот се зголемува со повисоки дози, брза инфузија, нарушена бубрежна функција, ниско ниво на албумин, претходна болест на мозокот и истовремена употреба на седативни лекови. Повеќето епизоди се повлекуваат само со поддржувачка нега за еден до три дена, иако се јавуваат и тешки или продолжени случаи, а повторното воведување на ифосфамид може да предизвика нова епизода.

Овој природен тек е поимот што треба да го разберете пред да прочитате каков било извештај за метиленско сино. Лек даден на вториот ден од збунетоста, по што следува закрепнување на третиот ден, можеби воопшто немал влијание. Секое тврдење подолу мора да се процени во однос на спонтаното закрепнување.

Од каде потекнува идејата за метиленско сино

Во 1994 година, група од Берн пријавила наоди во урината кај пациенти на ифосфамид што наликувале на ретко наследно нарушување на митохондријалниот пренос на електрони, со вишок глутарна киселина и саркозин, и опишала брзо повлекување на енцефалопатијата по метиленско сино во краток извештај во Lancet. Последователниот преглед на механизмите предложил не еден, туку три механизми што дејствуваат заедно.

Прво, ифосфамидот се разградува во црниот дроб во големи количества хлороетиламин, кој се конјугира со цистеин и создава циклично соединение што содржи сулфур, наречено тиализин кетимин. Тоа соединение ги инхибира флавопротеините во митохондријалниот респираторен синџир, блокирајќи ја нормалната оксидација на NADH. Метиленското сино, како алтернативен акцептор на електрони, може да го замени блокираниот чекор — образложение преземено од неговата постара употреба кај одредени форми на глутарна ацидурија.

Второ, блокираниот редокс-синџир, заедно со вишокот алдехиди од метаболизмот на ифосфамид, го намалува соодносот NAD кон NADH, со што се нарушуваат отстранувањето на алдехидите и создавањето гликоза. Метиленското сино повторно го оксидира NADH во NAD, враќајќи дел од таа рамнотежа. Истото пренесување електрони во редокс-процесите е во основата на повеќето негови други предложени клеточни ефекти, а општиот принцип на тоа како метиленското сино пренесува електрони вреди да се разбере одделно од оваа конкретна клиничка употреба.

Трето, метиленското сино ги инхибира ензимите амин-оксидази, кои инаку би го претвориле хлороетиламинот во хлороацеталдехид, директно невротоксичен и нефротоксичен метаболит што се наоѓа слободен во плазмата на пациентите на ифосфамид. Помалку хлороацеталдехид значи помало последователно оштетување, вклучително и помало нарушување на оксидацијата на масните киселини, покажано во изолирани митохондрии.

Механизмот е веродостоен и невообичаено детално разработен. Веродостоен не значи докажан, но објаснува зошто онколозите сериозно ги сфатиле раните случаи.

Извештаите за итна терапија: брзи резултати, но без контрола

Најцитираниот случај останува извештај од 1995 година за 68-годишна жена со рак на грлото на матката, која станала збунета и вознемирена по 5 g ифосфамид на квадратен метар во текот на 24 часа. Нејзината КТ-снимка била нормална, а ЕЕГ покажал дифузно забавување. Таа примила 50 mg метиленско сино интравенски во текот на пет минути и била опишана како будна и со поврзан говор во рок од десет минути. Десет минути е далеку побрзо од природниот тек, поради што овој единствен случај имал толкава тежина.

Подоцнежните серии се помалку драматични. Во ретроспективна серија од 52 пациенти на ифосфамид, 12 развиле енцефалопатија од степен 2 или потешка, а осум од нив примиле метиленско сино во доза од 50 mg интравенски шест пати дневно. Четворица целосно закрепнале во рок од 24 часа, вклучително и еден тежок случај во рок од околу еден час, уште двајца до 48 часа и двајца до 72 часа. Но, и сите четворица нелекувани пациенти закрепнале во рок од 48 часа, како што навеле самите автори. Педијатриска серија од 15 случаи утврдила јасно забележлива корист кај само едно од петте лекувани деца. Два случаи кај возрасни, објавени во 2018 година и лекувани со 50 mg на секои четири часа, почнале да се подобруваат дури по 12 до 16 часа и се вратиле на почетната состојба по два до три дена, што не се разликува од времето на закрепнување со поддржувачка нега.

Преглед на литературата од 2020 година опфатил 38 објавени случаи на пациенти лекувани со метиленско сино, при што околу три четвртини биле опишани како пациенти со поволен одговор. Таа бројка звучи охрабрувачки сè додека не се потсетите дека брзите закрепнувања се објавуваат, а бавните често не. Пристрасноста во објавувањето прави збирките на прикази на случаи да изгледаат подобро од вистинската состојба.

Табела на докази: разграничете ги истражувачките дизајни

Табелата подолу е суштината на овој преглед. Приказите на случаи можат само да укажат на можен ефект; сериите без контроли можат само да опишат; а за ова прашање нема рандомизирани испитувања на ефикасноста.

Ниво на докази	Студија	Дизајн и пациенти	Режим на метиленско сино	Што се случило
Приказ на случај	Kupfer и сор., Lancet 1994	Почетен случај на лекување и еден случај на профилакса; биохемиски наод со образец сличен на глутарна ацидурија	Лекување 50 mg IV; профилакса орално	Пријавено брзо повлекување; вториот пациент немал повторна појава при повторно воведување
Приказ на случај	Zulian и сор., N Engl J Med 1995	68-годишна жена, рак на грлото на матката, збунетост по ифосфамид 5 g/m2 во текот на 24 h	50 mg IV во текот на 5 min, 1 процентен раствор	Будна и со поврзан говор во рок од 10 min
Серија на случаи, ретроспективна со споредба со нелекувани пациенти	Pelgrims и сор., Br J Cancer 2000	52 пациенти на ифосфамид; 12 со енцефалопатија од степен 2 или потешка; 8 лекувани, 4 не	Лекување 50 mg IV шест пати дневно; профилакса 50 mg четири пати дневно кај 3 пациенти	Лекувани: 4 од 8 закрепнале во рок од 24 h, сите во рок од 72 h. Нелекувани: сите 4 закрепнале во рок од 48 h
Серија на случаи	Turner и сор., Clin Oncol 2003	4 акутни случаи, на 2 подоцна им била дадена профилакса	Често 50 mg орално три пати дневно	Пријавено изразено подобрување во рок од 24 h; поблаг тек при повторно воведување со профилакса
Серија на случаи, педијатриска	Dufour и сор., Arch Pediatr 2006	15 педијатриски случаи на енцефалопатија	Лекување 50 mg IV на секои 4 h; профилакса на секои 6 h	Користа била оценета како присутна кај 1 од 5 лекувани; 2 од 2 случаи со профилакса без повторна појава
Фармакокинетска студија, без контролна група за ефикасност	Aeschlimann и сор., Drug Metab Dispos 1998	9 пациенти со рак на белите дробови на ифосфамид, месна, етопозид	50 mg орално три пати дневно од вечерта пред хемотерапијата	Добро поднесено; без суштинска промена во активирањето на ифосфамид; тврдење за невропротекција, но без контрола
Ретроспективна студија, фокус на профилакса	Sweiss и сор., Drug Safety 2008	19 пациенти на високи дози ифосфамид; 8 со енцефалопатија; кај 5 повторно воведен со профилакса	Профилактичко метиленско сино, различни режими	Кај сите 5 повторни воведувања со профилакса повторно се развила енцефалопатија
Ретроспективна споредба на циклуси	Richards и сор., J Oncol Pharm Pract 2011	166 циклуси со профилактичко метиленско сино, тиамин или албумин наспроти циклуси без нив	Хетерогена профилакса	Енцефалопатија во 21.1 проценти од циклусите со профилакса наспроти 8.4 проценти без неа; веројатно влијание на разликите во индикацијата
Ретроспективна серија	Педијатриска серија и серија кај млади возрасни од MD Anderson, 2025	24 пациенти со енцефалопатија; 20 примиле метиленско сино	Најчесто 50 mg IV на секои 6 h, медијана 5 дози	19 од 20 закрепнале во текот на 24 до 120 h, без споредба со нелекувани пациенти; повторна појава кај 3 од 5 повторни воведувања со профилакса

Ако ја читате колоната со исходи од горе надолу, образецот е доследен: драматични рани анегдотски извештаи, а потоа сè побавни и понееднозначни резултати со зголемувањето на примероците и појавата на споредби. Тоа е карактеристично за интервенција чиј вистински ефект, ако воопшто постои, е скромен.

Профилаксата не е поткрепена

Тврдењето за превенција заслужува посебна оцена бидејќи влијае врз реалното препишување. По раното искуство од Берн со орален ифосфамид и 50 mg три пати дневно, без забележана невротоксичност, неколку центри пробале профилакса со метиленско сино при повторно воведување. Резултатите се разнолики. Некои пациенти кај кои лекот бил повторно воведен имале поблаги епизоди или воопшто немале епизода; во други серии, секое повторно воведување со профилакса сепак довело до енцефалопатија, а една ретроспективна споредба утврдила повеќе енцефалопатија во циклусите со профилакса отколку во оние без неа, речиси сигурно затоа што за профилакса биле избрани пациентите со највисок ризик.

Авторите на упатства го забележале тоа. Заедничкото упатство за невротоксичност од европските онколошки и невролошки здруженија заклучило дека нема контролирани испитувања и дека, врз основа на сегашните докази, метиленското сино не може да се препорача за превенција или лекување. Информациите за препишување и некои институционални протоколи заземаат поблаг став, наведувајќи дека неговата употреба може да се разгледа кај умерена или тешка енцефалопатија. Двата става ги опишуваат истите податоци; се разликуваат само во тоа колкава тежина им даваат на анегдотските извештаи кога не постои подобра опција.

Специјалистички контекст што треба да го знае и неонколог

Три практични точки ја одредуваат рамката на секоја одлука покрај болничкиот кревет. Прво, метиленското сино тука се користи надвор од одобрените индикации и се дава интравенски во болница, обично 50 mg на секои четири до осум часа додека симптомите не се повлечат. Тоа не е домашен лек и оваа статија не е водич за дозирање.

Второ, метиленското сино е инхибитор на моноамин-оксидаза А, со предупредување во рамка за серотонински синдром кога се комбинира со серотонинергични антидепресиви и одредени опиоиди, а серотонински синдром е пријавен токму за време на лекувањето на енцефалопатија од ифосфамид. Исто така, контраиндицирано е при недостаток на глукоза-6-фосфат дехидрогеназа поради ризикот од хемолиза. Профилот на безбедност и интеракции и поширокото прашање дали употребата на метиленско сино е безбедна кај конкретен пациент мора да се вклучат во одлуката пред да се отвори која било вијала со сина боја.

Трето, прекинувањето на ифосфамидот, хидратацијата, корекцијата на електролитите и приспособувањето на истовремената терапија, како и исклучувањето други причини за збунетоста, остануваат основата. Метиленското сино, кога се употребува, се додава на таа основа, а не ја заменува. Учењето како да се чита студија за метиленско сино помага тука: прашајте дали извештајот имал контролна група, како бил одреден степенот на енцефалопатијата, што друго се променило во исто време и дали времето на закрепнување се разликува од познатиот природен тек од еден до три дена.

Заклучок

Употребата на метиленско сино за енцефалопатија од ифосфамид се потпира на доследен митохондријален механизам, неколку анегдотски извештаи за брзо и навистина впечатливо подобрување при итна терапија и поголем корпус серии во кои лекуваните и нелекуваните пациенти закрепнуваат во слични временски рамки. Како итна терапија за тешка или продолжена енцефалопатија, некои онколози го сметаат за разумна опција поради недостигот на алтернативи. Како рутинска профилакса, доказите не го поддржуваат. Секој што се соочува со ова прашање, без разлика дали е пациент, негувател или клиничар, треба да го смета за специјалистичка процена во болнички услови, од случај до случај, а брзите закрепнувања да ги чита како хипотеза, не како доказ.