Метиленско сино при труење со нитрати и нитрити кај крупни животни

Попладне, стадо преминува на сорго изложено на суша. До вечерта, неколку крави заостануваат, дишат забрзано, имаат темни слузници и кафеава крв при венепункција. Коњите на соседното пасиште изгледаат незасегнати. Разликата не е случајна. Таа произлегува од местото каде што нитратот се претвора во нитрит, а тоа место ги одредува и дијагнозата и планот за примена на антидот.

Главната поента е едноставна: нитратот главно е прекурсор, нитритот е отровот, а метиленското сино кај говеда изложени на нитрати го третира дејството на нитритот врз хемоглобинот. Сè друго во оваа статија произлегува од тие три чекори.

Нитратот се претвора во нитрит во животното

Нитратот во крмните растенија сам по себе е слаб оксиданс. Микроорганизмите во бурагот го редуцираат во две фази: прво нитратот во нитрит, а потоа нитритот во амонијак. Кога одеднаш ќе пристигне големо количество нитрати, првиот чекор го надминува вториот по брзина. Нитритот се натрупува, преминува во крвта и го оксидира железото во хемоглобинот од двовалентната состојба, која овозможува пренос на кислород, во тривалентна состојба. Производот е метхемоглобин, кој не може да пренесува кислород.

Во прегледот за труење со нитрати и нитрити во MSD Veterinary Manual се проценува дека нитритот е приближно десетпати потоксичен од нитратот и се опишува истата низа на настани. Типични извори се крмни растенија што натрупуваат нитрати, како овес, просо, рајграс, пченка, сончоглед и различни видови сорго, како и плевели како штир, бела лобода, кохија и Џонсонова трева, внесување ѓубрива и езерца или плитки бунари загадени со површински истекувања. Сушата, обилното ѓубрење со азот и запрениот раст по облачно или студено време ја зголемуваат содржината на нитрати во крмните растенија.

Процентот на метхемоглобин само приближно ја одразува тежината на состојбата, но поврзаноста помага при тријажа. Според MSD, раните знаци како тахикардија, слабост, тремор и атаксија се јавуваат при околу 30 до 40 проценти метхемоглобин, изразена диспнеа со кафеави или цијанотични слузници над околу 50 проценти, а смртни исходи обично при 80 проценти или повеќе. Чоколадно-кафавата крв што останува кафеава на воздух е карактеристична, но не и патогномонична, а метхемоглобинот се враќа во хемоглобин доволно брзо што подоцна земените примероци ја потценуваат највисоката достигната вредност. За потврда, MSD претпочита испитување на нитрати во плазма пред смртта и во очна течност по неа, заедно со анализа на крмата и водата. Вредности над околу 20 ppm нитрати или 0.5 ppm нитрити во соодветни биолошки примероци обично укажуваат на прекумерна изложеност.

Како метиленското сино ја отстранува блокадата

Во нормални услови, најголемиот дел од метхемоглобинот се редуцира назад преку системот на NADH и цитохром b5 редуктаза. Метиленското сино активира втор пат, кој вообичаено има мала улога. Клеточниот NADPH, создаден преку пентозофосфатниот пат, пренесува електрони преку NADPH-зависна редуктаза до метиленското сино, претворајќи го во леукометиленско сино, кое потоа го редуцира тривалентното железо назад во двовалентно железо во хемоглобинот. Оваа улога на преносник е објаснета во прегледот на механизмот во StatPearls.

Истата хемија ја создава и главната причина за претпазливост. Метиленското сино е редокс-лек, а не чист антиоксиданс. При високи концентрации, самото дејствува како оксиданс, повторно создава метхемоглобин и ги оштетува еритроцитите. Затоа, слабиот одговор треба да го наведе ветеринарот да ги преиспита дијагнозата, продолжената апсорпција од бурагот и состојбата на еритроцитите, наместо едноставно повторно да дава поголеми количества. Општиот болнички пристап, вклучувајќи дијагноза со кооксиметрија и инјектирање под надзор, е опишан во метиленско сино за метхемоглобинемија.

Споредба на видовите и изложеноста

Оваа табела служи како помош при одлучување. Секој ред ги поврзува патот на изложеност, местото на претворање и она што метиленското сино може и не може да го направи.

Преживари: говеда, овци и кози

Говедата се најчесто засегнатиот вид, а советодавните земјоделски извори обично ги рангираат како најчувствителната група добиток. Овците и козите несомнено се чувствителни, но често се опишуваат како нешто помалку засегнати, можеби затоа што побрзо ги преработуваат внесените количества нитрати. Сметајте го ова рангирање за корисна тенденција, а не за утврдена биохемиска константа.

Репродуктивните загуби заслужуваат посебно внимание. Кравите што преживуваат продолжена тешка метхемоглобинемија може да абортираат или да родат мртви телиња приближно 5 до 14 дена подоцна, што е во согласност со фетална хипоксија. Нормално теле следното утро не докажува блага изложеност, а абортус една недела подоцна не докажува втора изложеност.

Објавените дози на метиленско сино за говеда се разликуваат бидејќи произлегуваат од различни видови докази. Тековниот текст на MSD наведува бавно интравенско давање на 4 до 15 mg/kg или повеќе од раствор од 1 до 2 проценти, при што дозата и повторувањето зависат од тежината на состојбата и продолжената апсорпција, и изречно наведува дека само преживарите безбедно ги поднесуваат повисоките количества. Покрај таа референтна препорака постојат мали експерименти и теренски извештаи: постар експеримент кај крави утврдил дека 1 mg/kg е доволно во неговите услови, фармаколошко истражување кај овци оценувало 15 mg/kg интравенски, експерименти кај кози испитувале 1 до 4 mg/kg, при што групите со 4 mg/kg имале најдобри резултати, а теренски извештаи опишуваат закрепнувања при околу 4 mg/kg, како и еден исклучителен случај кај крава со околу 20 mg/kg. Студијата за судбината на лекот во организмот на овци од 1984 година добро ја илустрира оваа категорија: таа дава основа за процена на подносливоста, а не одобрено упатство за употреба.

При ветеринарните одлуки за метиленско сино кај овци со метхемоглобинемија, практичниот заклучок е дека ниту една бројка не ги опфаќа сите случаи. Продолженото создавање нитрит во бурагот значи дека животно што закрепнува може повторно да се влоши додека се апсорбира дополнителен нитрит, поради што MSD го поврзува повторувањето со тековната изложеност, а не со фиксен распоред. Паралелно се спроведува потпорна нега: постапување со минимален стрес за да се ограничи потребата од кислород, отстранување на сомнителната храна и вода, обезбедување безбедна заменска крма и внимание на перфузијата. Парентералното метиленско сино предизвикува локална иритација, па затоа се важни сигурниот венски пристап и бавното интравенско давање, а треба да се очекува и обојување на ткивата, урината и сензорите. Ограничувањата за ветеринарни бои и спрејови ги ставаат пошироките ограничувања според видот во контекст.

Коњите се посебен случај

Коњите ги ферментираат влакната во задниот дел на цревата, а не во бураг. Микроорганизмите во слепото црево можат да ги редуцираат нитратите, но претворањето е значително помало отколку кај говедата, па затоа возрасните коњи генерално се помалку чувствителни на нитрати во крмата. Веќе формираниот нитрит ја заобиколува таа заштита и останува опасен.

Се менува и пристапот кон антидотот. Во класична споредбена студија за регулацијата на метхемоглобинот во еритроцитите, метиленското сино ја засилило редукцијата во човечките клетки, но не и во клетките на коњите (студија за еритроцити кај коњи). Токсиколошките извори за коњи, одделно, го опишуваат самото метиленско сино како причина за оксидативна хемолиза со Хајнцови телца и ексцентроцити и предупредуваат против неговата употреба при оксидативни нарушувања како труење со црвен јавор. Ниту една од овие точки не докажува дека лекот никогаш не може да помогне кај поединечен коњ, но заедно ја исклучуваат честата грешка протоколот за говеда едноставно да се приспособи според тежината. На коњ со сомнение за метхемоглобинемија од нитрити му се потребни сопствена дијагноза, идентификација на оксидансот и процена на ризикот, а не табела со дози за преживари.

Домашните миленици и аквариумските видови покажуваат зошто приспособувањето според тежината не функционира

Предупредувањето е особено изразено кај мачките. Хемоглобинот на мачките е невообичаено склон кон оксидативна денатурација, а високата или повторена изложеност на метиленско сино создава Хајнцови телца и хемолиза наместо излекување. Кучињата се помалку чувствителни од мачките, но во споредбените истражувања сепак се наведуваат меѓу чувствителните видови. Изложеноста на оксиданси кај домашните миленици се разликува и по видот на изворите, бидејќи доминираат лекови, хемикалии и случаи на голтање, а не нитрати од пасиштата.

Кај рибите, патот на изложеност е сосема поинаков. Нитритот влегува преку жабрите, па затоа клучниот фактор е хемијата на водата, особено конкуренцијата со хлориди и отстранувањето на нитритите, пред каков било лек. Метиленското сино за риби се дозира како концентрација во бања, земајќи ги предвид видот, времетраењето, температурата и ефектите врз биофилтерот — систем објаснет во третман со метиленско сино во бања и во аквариум. Вредност во mg на литар за бања не може да се претвори во интравенска вредност во mg на kg за теле, а протокол за теле не може едноставно да се разреди за употреба во аквариум.

Животните што се користат за производство на храна бараат и регулаторна одлука

Не постои стандардно упатство одобрено од FDA за метиленско сино како антидот кај говеда, овци или кози. FDA го наведува метиленското сино за овие видови како супстанција предложена за магистрална изработка на антидоти за животни што се користат за производство на храна, која моментално се разгледува (страница на FDA за магистрална изработка на лекови), што претставува место во постапката на разгледување, а не одобрение и не каренца.

Затоа, во Соединетите Американски Држави употребата се спроведува преку ветеринарот според одредбите за употреба надвор од одобреното упатство. Законот за појаснување на употребата на лекови кај животни бара валиден однос ветеринар–клиент–пациент, а за животните што се користат за производство на храна и научно поткрепена продолжена каренца, со идентификација и заштитни мерки за резидуи. Во понова студија за резидуи кај осум здрави говеда што интравенски примиле 6 mg/kg магистрално подготвено метиленско сино, биле пресметани интервали врз основа на студијата од 5 дена за млеко и 6 дена за месо (студија за фармакокинетика и каренца кај говеда). Тие бројки се однесуваат на конкретниот дизајн на студијата. Тие не се каренца одобрена од FDA, а тековните совети за резидуи кај третирано животно треба да се добијат преку ветеринарот што го лекува и ресурси како FARAD.

Европските правила се построги на ниво на супстанција. За фармаколошки активни супстанции кај видови што се користат за производство на храна, генерално е потребно да биде утврдена максимална граница на резидуи или еквивалентна класификација според рамката на ЕУ за резидуи (насоки на EMA за резидуи), а во процените на ЕУ метиленското сино е разгледувано меѓу супстанциите што не се регистрирани за употреба кај животни што се користат за производство на храна. Опишувајте го како неодобрено за рутинска употреба кај такви животни во ЕУ, наместо да измислувате категорија на забрана. Кај коњите со статус што дозволува влез во синџирот на исхрана е потребна истата проверка пред каква било употреба според каскадниот систем.

Кратка низа на одлуки за ветеринарот што го лекува животното

Потврдете ја метхемоглобинемијата и истовремено барајте го оксидансот: кафеава крв заедно со промени на слузниците, тахикардија и диспнеа упатуваат на неа, додека испитувањето на нитрати во плазма или очна течност, како и анализата на крмата и водата, упатуваат на изворот. Прво отстранете ја изложеноста, бидејќи метиленското сино дадено додека продолжува апсорпцијата од бурагот го третира симптомот, додека бурагот продолжува да ја создава причината. Изберете го пристапот според видот пред да го одредите количеството: коњите не можат да го преземат референтниот опсег на метиленско сино за преживари, кај мачките е потребна најголема претпазливост поради оксидативниот ризик, а кај рибите е потребна корекција на водата со пристапот за бањи опишан во употреби и ограничувања во аквакултурата. Давајте бавно во вена со сигурен пристап, следете за повторно влошување и хемолиза и писмено утврдете го статусот на млекото и месото според локалните правила за резидуи пред животното повторно да влезе во синџирот на исхрана.