Metilēnzilais miega apnojas un krākšanas gadījumā: kas būtu jāpierāda

Miega jautājumiem veltītos forumos izplatās apgalvojums, kas skan aptuveni šādi. Metilēnzilais uzlabo skābekļa izmantošanu šūnās, cilvēki saka, un pēc dažām tā lietošanas dienām viņi vairs nekrāca, vairs nemodās, tverot elpu, un sāka elpot visu nakti bez maskas. Ar šo apgalvojumu saistītā farmakoloģija nav izdomāta. Metilēnzilais patiešām mijiedarbojas ar elektronu pārnesi mitohondrijos. Taču šajā argumentācijā tiek izlaists viens posms: miega apnoja ir augšējo elpceļu mehānisks traucējums, un pārmaiņas tajā, kā šūna izmanto skābekli, nemaina to, vai rīkle paliek atvērta.

Šī plaisa nošķir trīs lietas, par kurām runā tā, it kā tās būtu viena: pašu traucējumu, mērījumus, kas to raksturo, un cilvēka aprakstīto labāka naktsmiera pieredzi.

Problēma ir elpceļu caurlaidībā

Miega laikā muskuļi, kas notur rīkli atvērtu, atslābst. Dažiem cilvēkiem elpceļi sašaurinās tik ļoti, ka caur tiem plūstošais gaiss liek mīkstajiem audiem vibrēt, un šī vibrācija ir krākšana. Citiem elpceļi pilnībā noslēdzas uz desmit sekundēm vai ilgāk — tā ir apnoja — vai sašaurinās tik ļoti, ka gaisa plūsma un skābekļa līmenis samazinās — tā ir hipopnoja. Epizode beidzas, kad skābekļa līmeņa pazemināšanās un oglekļa dioksīda līmeņa paaugstināšanās izraisa īsu mikropamošanos, atjaunojas muskuļu tonuss, elpceļi atveras un cilvēks atkal iemieg.

Būtiskie mainīgie ir saistīti ar anatomiju un uzvedību. Žokļa forma, mēles pamatne, kakla apkārtmērs, deguna caurlaidība, ķermeņa stāvoklis, alkohols, nomierinoši līdzekļi un miega dziļums ietekmē to, cik bieži elpceļi noslēdzas. Zāles, kas maina skābekļa izmantošanu šūnā, šajā sarakstā neiederas. Tāpēc skaidrojums par darbības mehānismu, lai cik precīzas būtu tā atsevišķās daļas, šeit nav pārnesams. Tas apraksta citu sistēmu.

Ko miega izmeklējums uzskaita un ko ne

Polisomnogrammā reģistrē gaisa plūsmu pie deguna un mutes, elpošanas piepūli ar jostām ap krūškurvi un vēderu, skābekļa piesātinājumu ar pirksta sensoru, krākšanas skaņu, ķermeņa stāvokli un smadzeņu elektrisko aktivitāti kopā ar acu kustību un zoda muskuļu signāliem, lai varētu noteikt miega stadijas un mikropamošanās. Mājas apstākļos veiktā miega apnojas pārbaudē šo apjomu samazina, parasti līdz gaisa plūsmai, elpošanas piepūlei, oksimetrijai un ķermeņa stāvoklim.

No šiem signāliem iegūst skaitļus. Apnojas–hipopnojas indekss ir apnojas un hipopnojas epizožu skaits vienā miega stundā. Skābekļa desaturācijas indekss uzskaita skābekļa piesātinājuma kritumus stundā. Mikropamošanās indekss uzskaita miega pārtraukumus stundā. Līdztekus izmeklējumā norāda kopējo miega ilgumu, miega efektivitāti, nomodā pavadīto laiku pēc iemigšanas un katrā miega stadijā pavadīto laiku.

Lūk, kas ir svarīgi, izvērtējot jebkuru apgalvojumu par ārstēšanu. Katrs no šiem skaitļiem mēra kaut ko, kas noticis konkrētā naktī. Neviens no tiem nemēra elpceļu noslieci saplakt. Par šo noslieci spriež pēc nakts rezultātiem, un secinājuma ticamība ir atkarīga no tā, cik raksturīga šī nakts bijusi.

Arī epizožu skaits nav nemainīgs. Cilvēkam, kurš lielāku nakts daļu pavada uz sāniem, reģistrēs mazāk epizožu. Ķermeņa stāvoklis, miega stadija, aizlikts deguns, nesena alkohola lietošana, svara pārmaiņas, gaisa plūsmas sensora veids un vērtēšanas noteikumi ietekmē rezultātu, un pirmā nakts laboratorijā bieži ir sliktāka nekā otrā. Lai kas vēl būtu vajadzīgs apgalvojumam par ārstēšanu, tam ir nepieciešams pētījuma plāns, kas ņem vērā faktu, ka divas secīgas naktis vienam un tam pašam neārstētam cilvēkam var dot atšķirīgus rezultātus.

Labāks naktsmiers nav izmērītas pārmaiņas

Simptomi, pēc kuriem cilvēki vadās, ir iespaidi: krākšana mazinājās, elpas tveršana beidzās, es gulēju labāk, man ir vairāk enerģijas. Tā ir reāla pieredze, taču tā ir arī neprecīzs elpceļu nosprostojuma mērs.

Epfortas miegainības skalā cilvēkam lūdz novērtēt, cik ticami viņš iesnaustos astoņās ikdienas situācijās. Pitsburgas miega kvalitātes indekss ietver jautājumus par iepriekšējo mēnesi. Abos gadījumos cilvēks pats apraksta savu stāvokli, tāpēc anketas ir viegli aizpildīt un to rezultāti var viegli mainīties, nemainoties pamatproblēmai. Cilvēki meklē ārstēšanu tad, kad jūtas vissliktāk, tāpēc pirmais mērījums jau ir nobīdīts uz sliktāko pusi, un nākamais mēdz izskatīties labāks tikai šā iemesla dēļ. Ikviens, kurš zina, ka ir saņēmis ārstēšanu, sagaida uzlabojumu.

Ir konkrēti veidi, kā naktsmiers var uzlaboties bez pārmaiņām elpceļos. Mikropamošanās, kas sadrumstalo miegu, var notikt bez būtiskas desaturācijas, un naktī ar dziļu miegu to ir mazāk. Cilvēkam, kurš nejauši pavada nakti uz sāniem, reģistrē mazāk epizožu. Nekas no tā nav maldināšana; tie ir parasti iemesli, kāpēc subjektīvi ziņojumi nesakrīt ar izvērtētu miega izmeklējumu rezultātiem.

Kur metilēnzilais patiesībā darbojas

Metilēnzilais ir oksidēšanās–reducēšanās krāsviela. Tas pieņem un atdod elektronus un var tos pārnest no elektronu transporta ķēdes daļām uz citohromu c. Izolētos smadzeņu mitohondrijos tas palielināja ATP veidošanos un atjaunoja membrānas potenciālu, kad bija inhibēts I vai III komplekss. Peļu hepatocītos tas aizsargāja šūnas, kurās elektronu transportu bija bloķējušas divas zāles, bet astrocītos, kuriem nebija pieejama ne glikoze, ne skābeklis, tas uzlaboja šūnu elpošanu.

Iedziļinoties detaļās, aina mainās. Tajos pašos smadzeņu mitohondrijos metilēnzilais palielināja ūdeņraža peroksīda veidošanos un skābekļa patēriņu miera stāvoklī, bet ADP stimulēto elpošanu nemainīja. Lielāks skābekļa patēriņš, kamēr mitohondrijs ir miera stāvoklī, nenozīmē lielāku saražotās enerģijas daudzumu. Izolētos žurku aknu mitohondrijos pieaugošas koncentrācijas samazināja elpošanas kontroles koeficientus un izraisīja uzbriešanu, ko autori raksturoja kā oksidatīvās fosforilēšanas atsaistīšanu. Metilēnzilais nevis vienkārši padara elpošanu efektīvāku, bet gan maina skābekļa patēriņa un ATP veidošanās sasaisti virzienā, kas atkarīgs no koncentrācijas.

Arī ierastais skaidrojums, ka metilēnzilais kavē slāpekļa monoksīda signālpārnesi, nav tik vienkāršs, kā to parasti izklāsta. Kultivētās plaušu artēriju gludo muskuļu šūnās nitrovazodilatatoru un endotēlija izcelsmes relaksējošā faktora izraisītās cikliskā GMP uzkrāšanās kavēšanu izdevās atkārtot, radot superoksīdu, un arī pats metilēnzilais radīja superoksīdu. Kultivētās endotēlija šūnās, kurām nebija pieejama glikoze, koncentrācijas virs aptuveni 5 mikromolāriem palielināja oksidatīvo stresu šūnās. Literatūras pārskatā par devas un atbildes reakcijas saistību šis modelis raksturots kā hormētisks: vidējas devas palielina citohroma oksidāzes aktivitāti, bet lielākas devas to samazina. Devai pieaugot, iedarbības virziens mainās uz pretējo.

Vēl divi mērījumi parāda to pašu. Suņiem metilēnzilais mainīja arteriālo asiņu laktāta un piruvāta attiecību, kas raksturo audu oksidēšanās–reducēšanās stāvokli, bet sirds minūtes tilpumu, sirdsdarbības ātrumu un arteriālo spiedienu būtiski nemainīja. Cilvēkiem, kuri brīvprātīgi piedalījās pētījumā un saņēma metilēnzilo intravenozi, kopējā smadzeņu asinsplūsma samazinājās, nevis palielinājās, un to ir grūti savienot ar ideju, ka šīs zāles nogādā smadzenēs vairāk skābekļa.

Izmērāmas bioķīmiskas pārmaiņas bez atbilstošām funkcionālām pārmaiņām ir modelis, kas apgalvojumam jāpārvar, nevis pierādījums tam, ka apgalvojums jau ir apstiprināts.

Trīs argumenti, kas šo plaisu nenovērš

Pirmais attiecas uz degunu. Aizlikts deguns liek cilvēkiem vairāk elpot caur muti, un elpošana caur muti pastiprina krākšanu, tāpēc ir vilinoši ārstēt deguna simptomus un sagaidīt, ka uzlabosies visa problēma. Deguna caurlaidība ir viens no faktoriem, kas ietekmē elpošanas traucējumus miegā. Taču tā nav elpceļu saplakšana. Miega apnojas gadījumā nosprostojums rodas aiz mīkstajām aukslējām un pie mēles pamatnes, gaisa plūsmas ceļā aiz deguna, un nekas publicētajos darbos par metilēnzilo neliecina, ka tas šīs struktūras atvērtu.

Otrais ir arguments par mitohondrijiem, ko izsaka visbiežāk. Tas, ka šūnas efektīvāk izmanto skābekli, ir apgalvojums par audu vielmaiņu. Apnoja attiecas uz gaisa plūsmu. Obstruktīvas epizodes laikā skābekļa līmenis arteriālajās asinīs pazeminās tāpēc, ka gaiss vairs neplūst, nevis tāpēc, ka šūnas to vairs neizmanto. Efektīvāka elektronu pārnese mitohondrijā neatver slēgtu rīkli, un, ja metilēnzilais palielina skābekļa patēriņu miera stāvoklī, nemainot ar ATP sintēzi saistīto elpošanu, tad naktī ar zemu skābekļa līmeni tas liek uzdot jautājumu par pieprasījumu, nevis piegādi.

Trešais ir personiskās pieredzes stāsts. Cilvēks, kurš izmēģina metilēnzilo, nevar pats sev veikt aklu pētījumu, un šo zāļu gadījumā problēma ir īpaši izteikta: tā ir spilgta krāsviela. Urīns kļūst zils, un zili var kļūt arī sviedri un asaras. Metilēnzilais ir arī spēcīgs atgriezenisks monoamīnoksidāzes A inhibitors, kas, lietojot to iekšķīgi, maina to, kā zarnās tiek pārstrādāti ar uzturu uzņemtie amīni, un tam ir dokumentēti mijiedarbības riski ar serotonīnerģiskām zālēm. Šāda veida stimulējošu iedarbību var viegli uztvert kā labāku miegu, lai gan elpceļos nekas nav mainījies.

Nekas no tā nenozīmē, ka cilvēks kļūdās par savu naktsmieru. Tas nozīmē, ka ziņojumam par labāku naktsmieru vajadzīgs arī mērījums, pirms tas kļūst par apgalvojumu par apnoju.

Kas šādam apgalvojumam būtu jāpierāda

Vienkārši izklāstot, ticamam apgalvojumam būtu vajadzīgs tālāk minētais.

1. Pirms ārstēšanas sākuma ar izvērtētu miega izmeklējumu apstiprināta diagnoze, norādot smaguma pakāpi, lai būtu atskaites punkts salīdzinājumam.
2. Vienlaicīga kontroles grupa ar nejaušinātu dalībnieku iedalījumu. Tā kā epizožu skaits mainās pats no sevis, nekontrolēta novērojumu sērija pirms un pēc ārstēšanas nevar nošķirt ārstēšanas iedarbību no šīm svārstībām. Krustenisks pētījuma plāns ir pievilcīgs, taču tam ir savas problēmas: urīna krāsa skaidri norāda, kurā periodā dalībnieks atrodas.
3. Atklāts apraksts par akluma nodrošināšanu. Pētījumā ar izteikti krāsainu savienojumu jānorāda, kā risināts tas, ka dalībnieki var redzēt, kurā grupā viņi atrodas; placebo ar atbilstošu krāsvielu ir viens no risinājumiem.
4. Objektīvs primārais iznākuma rādītājs: epizožu skaita stundā vai desaturācijas indeksa pārmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni. Anketu rezultātiem jābūt sekundāro rādītāju sarakstā, kur tos var godīgi ziņot, nebalstot uz tiem pašu apgalvojumu.
5. Pietiekams reģistrēto nakšu skaits, lai ņemtu vērā atšķirības starp naktīm; parasti tas nozīmē vairāk nekā vienu nakti katrā nosacījumā.
6. Izmērīta, nevis pieņemta ārstēšanas režīma ievērošana.
7. Dalībnieku grupai atbilstoša ziņošana par drošumu, ņemot vērā arī cilvēkus, kuri lieto serotonīnerģiskas zāles.
8. Pirms datu ievākšanas noteikts iznākuma rādītāju un analīzes plāns.

Šim rakstam pievienota darba lapa, kuru var aizpildīt, izvērtējot jebkuru konkrētu apgalvojumu: iznākumu salīdzināšanas darba lapa. Šis patstāvīgi lietojamais HTML fails darbojas arī bezsaistē, ja to saglabā un atver pārlūkprogrammā.

Ja pētījumā ziņotu par būtisku epizožu skaita samazināšanos stundā cilvēkiem ar apstiprinātu slimību, tas būtu ievērojams rezultāts un prasītu skaidrojumu, kā savienojums, kas ietekmē elektronu pārnesi, panācis iedarbību rīklē.

Saistītā lasāmviela šajā sērijā: pierādījumi par metilēnzilo un miegu, kur aplūkots bezmiegs un devas lietošanas laiks, un līdzīgs izvērtējums par metilēnzilo HOPS un zema skābekļa līmeņa gadījumā. Ja to lietojat praksē, svarīgas ir divas lapas: kā metilēnzilais ietekmē pulsa oksimetriju un laboratoriskās analīzes, jo krāsviela asinīs maina dažu ierīču uzrādītos rezultātus, un jautājumi, ko uzdot ārstam par metilēnzilo.

Ko darīt tā vietā un viena lieta, ko ir vērts pārbaudīt

Nekas no iepriekš minētā nav iemesls pārtraukt pozitīva spiediena terapiju elpceļos vai neveikt diagnostisku miega izmeklējumu. Tie joprojām ir atskaites standarts, un nakts ar aparātu sniedz mērījumus, ko uztura bagātinātājs nevar nodrošināt.

Ja lietojat metilēnzilo cita iemesla dēļ un slikti guļat, panāciet, lai miegs tiktu izmērīts, nevis par to tikai spriests. Jautājiet par skaitļiem: cik epizožu stundā, kāds ir desaturācijas indekss, cik ilgs laiks pavadīts ar skābekļa piesātinājumu zem deviņdesmit procentiem un kāds ir mikropamošanās indekss. Tie ir rādītāji, kas ārstēšanai būtu jāmaina.

Vienīgais mainīgais, ko pircējs patiešām var pārbaudīt, ir produkta sastāvs. Tīrība nosaka atšķirību starp vielu, kas atbilst farmakopejas specifikācijai, un tādu, kas tai neatbilst, un praktiskais ceļš uz augstāko pieejamo tīrību ir atbilstība Amerikas Savienoto Valstu farmakopejas metilēnzilā monogrāfijai. Daudzi pārdevēji, kuri apgalvo, ka nodrošina šādu atbilstību, pārbauda tikai smagos metālus un ar to aprobežojas. Blupreme sadarbojas ar farmaceitisko ražotāju, pārbauda atbilstību visai specifikācijai, tostarp identitāti, tīrību, organiskos piemaisījumus, šķīdinātāju atlikumus, elementu piemaisījumus, atlikumu pēc izkarsēšanas, mikrobioloģiskās robežvērtības un baktēriju endotoksīnus, un publicē pilnu attiecīgās partijas analīzes sertifikātu. Šī dokumentācija parāda, kas ir vielā. Tā neapliecina, ka šī viela ārstē miega apnoju.