Metileno mėlynojo dažiklio patekimo bandymai flakonams ir ampulėms

Metileno mėlynojo dažiklio patekimo bandymu tikrinama, ar išorėje esantis dažiklio tirpalas gali patekti į sandariai uždarytą pakuotę nustatytomis bandymo poveikio sąlygomis. Mėlynas dažiklis ampulės ar flakono viduje gali parodyti nesandarumą. Jei dažiklio neaptinkama, tai reiškia, kad bandymas tomis sąlygomis neaptiko jo patekimo. Vien tai neįrodo, kad produktas yra sterilus.

Šis skirtumas lemia, kaip reikėtų suplanuoti bandymą. Vaizdžiai įtikinamą demonstraciją su sudužusiu flakonu atlikti lengva. Norint parodyti, kad metodas gali patikimai nustatyti konkrečiam produktui svarbius defektus, reikia gerokai daugiau darbo.

Sekite dažiklio kelią per pakuotę

Atliekant įprastą panardinimo bandymą, sandariai uždarytos talpyklos dedamos į dažiklio vonelę ir veikiamos nustatyta slėgio pokyčių seka. Sumažinus išorinį slėgį, dujos gali išeiti iš nesandarios talpyklos. Atkūrus slėgį, kol talpykla tebėra panardinta, dažiklio tirpalas gali būti stumiamas į vidų. Vėliau išorė nuvaloma, o turinys apžiūrimas arba analizuojamas ieškant žymeklio.

Svarbus visas kelias: bandymo poveikis turi pasiekti nesandarią vietą, skystis turi pro ją prasiskverbti, o viduje turi likti pakankamai dažiklio, kad jį būtų galima aptikti. Bandymas gali būti nesėkmingas bet kuriame iš šių etapų. Mažas kanalas, užkimštas produktu ar jame įstrigusiomis dujomis, nebūtinai veiks taip pat kaip atvira tokio paties vardinio skersmens anga.

Užlydytos stiklinės ampulės atveju svarbus defektas gali būti įtrūkis arba nevisiškai užlydyta vieta. Flakono su kamščiu atveju sistemą taip pat sudaro stiklinio kaklelio sandarinimo paviršius, elastomeras ir uždarymo elemento tvirtinimo būdas. Pradurto kamščio gebėjimo vėl užsisandarinti bandymas nagrinėja papildomą klausimą, susijusį su naudojimu. Tai susijusios pakuočių problemos, tačiau jų bandiniai nėra tarpusavyje pakeičiami.

Koncentracija yra metodo dalis, o ne pats metodas

Nenustačius procedūros, nėra vieno atsakymo į klausimą „Kokia metileno mėlynojo koncentracija naudojama sandarumo bandymui?“ Dažiklio koncentracija, tirpalo sudėtis, poveikio trukmė, slėgis, užpildymo tūris ir aptikimo metodas veikia kartu.

Archyviniame 2008 m. USP Pharmacopeial Forum dokumente aprašomas 0.1% tirpalas, kurio koncentracija išreikšta kaip 1 g/L, skirtas konkrečiam elastomerinio uždarymo elemento savaiminio užsisandarinimo bandymui. Šis istorinis pavyzdys nėra universalus receptas ampulėms, užpildytiems švirkštams ar visoms šiuo metu naudojamoms flakonų sistemoms.

Renkantis metodą dabar, USP skyriuje 1207 pateikiami sterilių produktų pakuotės vientisumo vertinimo principai, o skyriuje 1207.2 aptariamos sandarumo bandymų technologijos. Jo įvade skaitytojai aiškiai įspėjami patikrinti nurodytų standartų taikymo sritį ir naujausias redakcijas. USP skyriuje 382 aptariamas parenterinių preparatų pakuočių sistemų, kuriose yra elastomerinių komponentų, funkcinis tinkamumas. Senas seminaro dokumento projektas negali pakeisti taikytino oficialaus teksto ir validuotos procedūros.

Taigi praktinis klausimas yra toks: ar šis metodas, vertinamas kaip visuma, aptinka šiam produktui ir pakuotei svarbų nesandarumą? Pasirinkus tamsesnį vonelės tirpalą, į šį klausimą neatsakoma. Vienareikšmiškai užrašykite tirpalo sudėtį ir koncentraciją, įskaitant priedus ir tai, kokiu pagrindu išreikšta kiekviena procentinė vertė.

Kontrolės padeda atskirti naudingą rezultatą nuo nesėkmingo bandymo

Peržiūrėdami metodą ar bandymo ataskaitą, naudokitės šia rezultatų interpretavimo seka. Prieš interpretuojant nežinomus mėginius, turi būti nustatyti kontrolinių mėginių tipai ir priimtinumo kriterijai.

Etapas	Būtini įrodymai	Jei įrodymų trūksta	Klaidinga išvada, kurios reikia vengti
Apibrėžkite tikslą	Produktas, pakuotės konfigūracija, gyvavimo ciklo etapas ir susirūpinimą keliantis nesandarumas	Bandymas gali atsakyti ne į tą klausimą apie pakuotę	„Tinka bet kuris sandarumo bandymas.“
Patikrinkite prasiskverbimo kelią	Pakuotės su žinomais defektais, atitinkančiais deklaruojamą metodo aptikimo gebą	Skaidrus nežinomo mėginio turinys gali rodyti neveiksmingą bandymo poveikį	„Kontrolinis mėginys su dideliu pažeidimu suveikė, todėl galima aptikti ir mažus defektus.“
Patikrinkite foną	Nepažeisti neigiami kontroliniai mėginiai, tvarkomi kartu su tiriamaisiais mėginiais	Išorinis užterštumas arba matricos spalva gali būti palaikyti dažiklio patekimu	„Kiekvienas mėlynos spalvos signalas atsirado dėl nesandarumo.“
Patikrinkite aptikimą	Turinys su pridėtu dažikliu arba tinkami analitiniai etalonai	Turinys gali užmaskuoti mažą dažiklio koncentraciją	„Jautrus prietaisas užtikrina jautrų pakuotės bandymą.“
Interpretuokite mėginio rezultatą	Tinkami kontrolinių mėginių rezultatai ir iš anksto nustatyta sprendimo taisyklė	Rezultatą reikia ištirti	„Jei nėra dažiklio, produktas sterilus ir be pirogenų.“

Mėginys su pridėtu dažikliu ir sąmoningai pažeista pakuotė atsako į skirtingus klausimus. Mėginiu su pridėtu dažikliu tikrinama, ar galima aptikti viduje jau esantį dažiklį. Pažeista pakuote tikrinama, ar dažiklis gali patekti į vidų ir tada būti aptiktas atliekant visą procedūrą. Kruopščiai atliekamame tyrime šias gebas būtina atskirti.

Dvi aptikimo ribas lengva supainioti

Analitinė aptikimo riba nusako, kokį dažiklio kiekį aptikimo būdas gali atskirti nuo fono. Pakuotės bandymo aptikimo geba nusako, kokius defektus aptinka visas metodas ir kaip nuosekliai tai daro. Puiki analitinė aptikimo riba negali kompensuoti bandymo poveikio, dėl kurio dažiklis neprasiskverbia pro svarbią nesandarią vietą.

Todėl dažiklio patekimo rezultatai yra tikimybiniai: esamas defektas negarantuoja, kad kiekvieną kartą taikant bandymo poveikį bus pastebėtas žymeklio prasiskverbimas. Metodo veiksmingumui nustatyti reikia pakartotinių bandymų ir tinkamai apibūdintų defektų, o ne universalaus mažiausio angos dydžio priskyrimo.

Originalūs moksliniai tyrimai iliustruoja priklausomybę nuo sistemos. 2016 m. užpildytų švirkštų tyrime Lu ir kolegos nurodė, kad metileno mėlynasis netiko patikimai aptikti mažus nesandarumo defektus jų tirtuose vaistiniu preparatu užpildytuose švirkštuose. Jie sukūrė metodą, kuriame naudojamas fluorescencinis dažiklis ir spektroskopinis aptikimas. Ši išvada pagrindžia būtinybę kartu vertinti žymeklį ir aptikimo būdą; ji nenustato vieno pakaitinio metodo visoms pakuotėms.

Kitame 2000 m. paskelbtame dažiklio patekimo tyrime naudotas FD&C Red No. 40, o ne metileno mėlynasis. Jame dažiklio ir mikroorganizmų patekimas lygintas naudojant pažeistus flakonus su įtaisytais mikrovamzdeliais. Panašus jautrumas toje eksperimentinėje sistemoje nereiškia, kad kiekvienas mėlyno dažiklio protokolas yra lygiavertis bandymui su mikroorganizmais.

Atskirkite keturis kokybės klausimus

Pakuotės nesandarumas: Ar medžiaga gali pereiti per pakuotės ribą bandymo sąlygomis? Dažiklio patekimas suteikia įrodymų šiuo klausimu.

Mikrobinio barjero vientisumas: Ar pakuotė gali išlaikyti savo mikrobinį barjerą atitinkamomis laikymo ir naudojimo sąlygomis? Norint susieti fizinį bandymą su šiuo teiginiu, reikia tinkamo validavimo pagrindimo. FDA gairėse dėl vientisumo bandymų stabilumo tyrimų protokoluose palaikomi validuoti būdai įrodyti, kad pakuotės vientisumas išlieka. Jose aiškiai nurodoma, kad šie bandymai negali pakeisti pradinio produkto sterilumo tyrimo: nepažeista pakuotė galėjo būti užpildyta užteršta medžiaga.

Pirogenai ir endotoksinai: Sandarumo bandymas šių teršalų nematuoja. FDA gamybos ir procesų kontrolės gairėse mikrobinė tarša ir pirogenų arba bakterinių endotoksinų tyrimai laikomi atskirais kokybės reikalavimais. Rezultatas, kai dažiklio neaptinkama, negali suteikti nė vieno iš šių matavimų.

Stiklo paviršiaus atsparumas: Talpykla gali išlikti sandari, nors jos vidiniame paviršiuje susidaro dalelių arba prasideda sluoksniavimasis. USP skyriuje 1660 aptariamas vidinio paviršiaus atsparumas ir stiklo dalelių susidarymas. Stiklui tirti naudojamas paviršiaus dažymas ar mikroskopija nėra tas pats stebėjimas kaip dažiklio patekimas į sandariai uždarytą flakoną.

Galiausiai, klinikiniai dažiklio bandymai fistulėms ir anatominiam nesandarumui nustatyti turi kitą tyrimo objektą, paskirtį ir interpretaciją. Farmacinės pakuotės bandymas nepateikia klinikinio protokolo. Kalbant apie metileno mėlynojo naudojimą analitiniams tikslams, čia dažiklis yra žymeklis: išvada priklauso nuo tiriamo prasiskverbimo kelio ir jo kontrolių, o ne vien nuo mėlynos spalvos buvimo ar nebuvimo.