Methylenblo, Tau an Amyloid: firwat d'Mechanisme vun der Proteineliminatioun sech ënnerscheeden

Wann Dir frot, wat Methylenblo mat de Proteine vun der Alzheimer-Krankheet mécht, kritt Dir eng selbstsécher Äntwert, wou Dir eigentlech dräi differenzéiert Äntwerte sollt kréien. An engem Reagenzglas verhënnert et, datt Tau u sech selwer pecht. An engem Mausmodell reduzéiert et léislechen Amyloid, ouni Tau ze veränneren. An engem anere reduzéiert et d'Aktivitéit vum Enzym, dat den Amyloid iwwerhaapt produzéiert. Jiddwereng vun dësen Erkenntnisser ass reell. Keng dovun erzielt déi ganz Geschicht, a si trieden net all am selwechten Déier zur selwechter Zäit op. Dësen Artikel trennt déi dräi, fir datt e Resultat aus engem Experiment net méi als Beweis fir en anert zitéiert gëtt.

Lieser, déi e méi breeden Iwwerbléck wëllen, wéi Methylenblo bannent Zelle wierkt, sollten do ufänken. Lieser, déi wësse wëllen, ob eppes dovun de Patiente gehollef huet, sollten déi klinesch Resultater bei der Alzheimer-Krankheet liesen, well do d'Resultater vu Studie bei Mënschen hikéieren. Näischt an dësem Artikel widderhëlt déi klinesch Resultater.

D'Tau-Erkenntnis gehéiert zu Aggregatiounstester

Déi eelst vun den dräi Geschichten staamt aus zellfräien Aarbechten iwwer Tau, de Protein, deen neurofibrillär Knäuele formt. Am Tau-Tau-Bindungstest setze sech Tau-Fragmenter zu gepaarte helikale Filamenter zesummen, a Phenothiazin-Faarfstoffer, dorënner Methylenblo, blockéieren dat Zesummesetze bei niddrege mikromolare Konzentratiounen. Spéider biochemesch Aarbechten hunn eng chemesch Erklärung dofir geliwwert: de Faarfstoff oxidéiert Cysteinreschter um Tau, wat déi monomer Form stabiliséiert an d'Bildung vun de Fibrillen hemmt, déi soss géife wuessen. Déi gemellt hemmend Konzentratioune fir d'Tau-Aggregatioun leien ongeféier am eeschtellege bis am niddregen zéngerméissege mikromolare Beräich, e Beräich, dee fir alles relevant ass, wat duerno kënnt.

Passt drop op, ëm wéi eng Zort Ausso et hei geet. Si seet näischt iwwer d'Tau-Produktioun, d'Tau-Phosphoryléierung an engem liewege Gehir oder d'Tau-Eliminatioun. Si seet, datt oxidéierte Faarfstoff ënner definéierte Bedéngungen an engem Reagenzglas verhënnert, datt Tau sech opstapelt. Dat ass e präzist, enk begrenzt an nëtzlecht Resultat. De Problem fänkt un, wann een et zu enger allgemenger Ausso ausweit, datt Methylenblo d'Tau-Pathologie eliminéiert, well d'Donnéeën aus Déiereversich dës Versioun net ënnerstëtzen.

D'Proteasom-Erkenntnis gehéiert zu 3xTg-AD-Mais, an huet Amyloid vun Tau getrennt

Dat Experiment mat de kloerste getrennten Endpunkten ass eng 16-Woche-Fudderstudie bei Mais mat dräi Alzheimer-Mutatiounen. D'Déieren hunn ab engem Alter vu sechs Méint Fudder mat Methylenblo giess, an d'Fuerscher hunn dräi Saache gläichzäiteg gemooss: de Proteasom, d'Amyloidwäerter an Tau.

Beim Proteasom huet sech eppes gedoen. Déi chymotrypsinähnlech Aktivitéit ass ëm ongeféier e Véierel geklommen an déi trypsinähnlech Aktivitéit ëm ongeféier d'Hallschent, wärend déi drëtt katalytesch Aktivitéit sech net signifikant verännert huet. Léislechen Amyloid-beta 40 an 42 sinn allebéid ëm ongeféier e Véierel zeréckgaangen. D'Auteuren hunn dat als verstäerkt Eliminatioun an net als reduzéiert Produktioun interpretéiert, well de Virgängerprotein a seng Veraarbechtungsfragmenter sech net verännert hunn, an d'Léieren an d'Gediechtnes sech am Testduerchgang vum Waasserlabyrinth verbessert hunn.

An da koumen déi ënnerschiddlech Resultater. Onléislechen Amyloid huet sech net verännert. D'Fierwung fir Plaquen huet sech net verännert. De gesamte mënschlechen Tau an de Phospho-Tau um Threonin 181 hu sech net verännert, an d'Feellokalisatioun vum Tau huet sech och net verännert. Och déi mitochondrial Moosswäerter hu sech net verännert: kee signifikanten Effekt op d'Cytochrom-c-Oxidaseaktivitéit, den Oxidaseprotein oder ATP. An dësem Modell, mat dësem Verabreichungsschema, huet Methylenblo also zwou vun dräi Proteasomaktivitéiten erhéicht, léislechen Amyloid reduzéiert an ee Verhalensmoosswäert restauréiert, wärend d'Tau-Endpunkten, den onléislechen Amyloid an déi getest mitochondrial Endpunkten onverännert bliwwe sinn.

Eng Virsiichtsnotiz mécht dëse Punkt méi präzis, amplaz en ofzeschwächen. Dës Mais haten am getestenen Alter nach keng Tau-Aggregater entwéckelt, sou datt d'Experiment net beweise kann, datt Methylenblo géint Tau-Knäuele versot. Et weist, datt léislechen Amyloid ofhuele kann, wärend déi gemoossen Tau-Endpunkten sech net veränneren. Dat ass genee déi Zort Resultat, bei deem ee Protein sech verännert an en aneren net, déi dëst Thema brauch. Wann Dir bis elo gegleeft hutt, datt d'Proteasomaktivéierung duerch Methylenblo déi zwee charakteristesch Proteinen zesummen eliminéiert, ass dës Studie d'Korrektur.

D'Erkenntnis iwwer d'Amyloidproduktioun gehéiert zu ale PSAPP-Mais a widdersprécht dem viregte Mechanismus

Eng aner Fuerschungsgrupp, en anere Modell an déi entgéintgesate Erklärung fir de virgelagerte Prozess. An enger dräiméintege Studie mat Verabreichung iwwer eng Moosond bei 15 Méint ale PSAPP-Mais huet eng deeglech oral Dosis vun 3 mg/kg d'Plaquebelaaschtung an de Gehirregiounen ëm ongeféier en Drëttel bis d'Hallschent reduzéiert a verschidden Amyloidfraktioune verréngert, dorënner Oligomeren, déi mat engem spezifeschen Test gemooss goufen. Mee hei war de proposéierte Mechanismus eng reduzéiert Produktioun, net eng méi séier Eliminatioun: de BACE1-Protein am Gehir huet ofgeholl, säi Produkt C99 huet ofgeholl, d'Messenger-RNA awer net. Dat weist op en Effekt um Proteinniveau hin, net op manner Genexpressioun.

D'Zellaarbechten hunn dës Erklärung weider gestäerkt. An engem zellfräien Test mat rekombinantem Enzym huet Methylenblo BACE1 direkt gehemmt. An Hamster-Eierstéckzellen, déi mënschlechen Amyloid-Virgängerprotein expriméieren, huet de sekretéierten Amyloid 40 an 42 scho bei Konzentratioune vun 1.56 mikromolar ofgeholl, wärend de Virgängerprotein selwer onverännert bliwwen ass. Vergläicht dat mat der viregter Studie, an där d'Veraarbechtungsfragmenter vum Virgängerprotein onverännert waren an d'Eliminatioun als Erklärung gegollt huet. Déi zwou kënnen net dee selwechten universelle Mechanismus beschreiwen, well d'Modeller, den Alter, d'Dosen, d'Verabreichungsweeër an d'Dauer sech ënnerscheeden. Genee dorëms geet et. D'Amyloideffekter vu Methylenblo lafen an engem Versuchsopbau iwwer d'Produktioun an an engem aneren iwwer d'Eliminatioun. Ee vun dëse Resultater ouni säi Versuchsopbau ze zitéieren ass irféierend.

Eng Chimie, verschidden Ziler: d'Cysteinoxidatioun als Verbindung

Eng drëtt Fuerschungslinn erkläert, wéi eng eenzeg Redoxchimie a Geschichten iwwer ganz verschidde Proteinen opdauche kann. An enger biochemescher Studie iwwer d'Caspasehemmung huet Methylenblo Caspase-6 inaktivéiert, andeems et hire katalytesche Cystein zu Sulfensäure oxidéiert huet. Dat gouf mat Massespektrometrie bestätegt, mat enger hallefmaximaler Konzentratioun bei ongeféier 10.6 mikromolar. Caspase-3 gouf bei enger änlecher Konzentratioun gehemmt. D'Auteuren hunn ausdrécklech eng Verbindung mat der Tau-Literatur gemaach: déi selwecht cysteinoxidéierend Chimie, déi als Erklärung dofir proposéiert gëtt, datt Tau monomer bleift, kann eng Cysteinprotease ausschalten, an déi effektiv Konzentratioune iwwerschneide sech.

Dat ass elegant, awer och eng Warnung. E redoxaktive Moleküll, dat exponéiert Cysteine oxidéiert, wäert bei all aktiver Konzentratioun méi wéi een Zil hunn. D'Geschicht vun der Tau-Disaggregatioun, d'Caspase-Geschicht a méiglecherweis nach anerer deelen e chemescht Verb mat verschiddene Substantiven. Dat gemeinsamt Verb mécht d'Erkenntnisser net austauschbar. Et bedeit, datt d'Dosis an de Kontext entscheeden, wéi en Zil relevant ass, an datt eng chronesch Verabreichung, déi op ee cysteinofhängege Prozess ausgeriicht ass, och anerer beaflosse kann. D'Caspase-Auteuren hunn dës Iwwerleeung direkt ugeschwat. Verbonne Froen doriwwer, wéi d'Redoxchimie vu Methylenblo hir Ziler auswielt, wat d'Proteasomaktivéierung fir aner aggregéiert Proteine bedeit an ob eng laangfristeg Verabreichung den Zilprofil verännert, verdéngen all eng eege Behandlung.

Mechanismus no Endpunkt: wéi eng Erkenntnis zu wéi engem Modell gehéiert

Liest d'Tabell Rei fir Rei, an d'Lektioun ass kloer. Keng eenzeg Rei weist eng Verännerung an all Kolonn. Dat stäerkst Resultat zur Amyloidproduktioun kënnt aus där Studie, déi de Proteasom ni getest huet. Dat stäerkst Proteasomresultat kënnt aus där Studie, an där d'Veraarbechtung vum Virgängerprotein sech guer net verännert huet. D'Tau-Resultat fënnt een haaptsächlech a Reagenzglieser an an enger Chimie, déi och Enzyme baussent dem eigentlechen Zil betrëfft. Jiddereen, deen dës Kolonnen zu enger eenzeger Ausso zesummeleet, datt Methylenblo pathologesch Proteinen als Klass eliminéiert, schreift en Iwwerbléck iwwer en Experiment, dat ni duerchgefouert gouf.

Dës Disziplin gëllt och fir Patienten. Ob dës Mechanismen zesummen zu engem klineschen Notze féieren, ass eng separat Fro mat hiren eegene Studien an hire Schlussfolgerungen. Si gëtt am Artikel iwwer déi klinesch Evidenz bei Alzheimer beäntwert, net hei.