Methylenblo a multipel Skleros: wat an der Déierefuerschung getest gouf

Wann Dir no Methylenblo bei MS sicht, fannt Dir Publikatiounen, déi ausgesinn, wéi wa se déiselwecht Fro géife beäntweren. Dat maachen se net. An enger Publikatioun krute krank Mais Methylenblo als Behandlung. An där anerer gouf keen Déier domat behandelt. Do gouf Methylenblo als bloe Faarfstoff op dënne Schnëtter vum Réckemuerch benotzt, fir datt e Patholog de Myelin ënner engem Mikroskop konnt gesinn.

Dat ass d'Grondiddi vum ganzen Artikel. De Faarfstoff huet zwou Rollen an der Biologie, déi ausser der Fläsch näischt gemeinsam hunn. Als potenzielle Medikament gëtt en engem liewegen Déier verabreicht, an d'Fro ass, ob d'Krankheet sech verännert. Als Faarfstoff gëtt en nom Experiment op doudegt, fixéiert Geweebe opgedroen, an d'Fro ass, wéi d'Geweebe ausgesinn huet. Wann Dir dësen Ënnerscheed iwwersitt, liest Dir eng Methodesektioun iwwer Pathologie, wéi wann et e Behandlungsresultat wier.

Wat EAE ass, einfach erkläert

Experimentell autoimmun Enzephalomyelitis, meeschtens als EAE ofgekierzt, ass de Standard-Déieremodell fir Aspekter vun der multipler Skleros. E Fuerscher immuniséiert eng ufälleg Maus mat engem Fragment vun engem Myelinprotein an engem staarken Adjuvans. Den Immunsystem gräift duerno dem Déier säin eegent zentraalt Nervesystem un. D'Maus entwéckelt eng opsteigend Schwächt, déi sech einfach op enger Skala vun 0 bis 5 bewäerte léisst, vun engem schlaffe Schwanz bis zur Lämung vun den hënneschte Glidder.

Dës einfach Bewäertung erkläert, firwat EAE beléift ass, awer och firwat de Modell an d'Ier féiere kann. MS beim Mënsch entsteet spontan, ëmfaasst eng méi breet a manner kloer definéiert Rei vun Zilstrukturen a verursaacht optesch, sensoresch, kognitiv, cerebellär a motoresch Symptomer bei schubfërmegen oder progressive Verleef. EAE reproduzéiert ausgewielte Mechanismen, wéi Entzündung, Demyeliniséierung an Axonschied, ënner kontrolléierte Bedéngungen. De Modell reproduzéiert MS net a Miniatur. Lieser, déi den allgemenge Kader verstoe wëllen, kënne sech ukucken, wéi Methylenblo op zellulärem Niveau wierke soll, ier si eng eenzel Ausso iwwer eng Krankheet bewäerten.

Déi zwou Publikatiounen hei drënner hunn och ënnerschiddlech EAE-Antigene benotzt, wat wichteg ass. D'Behandlungsstudie huet d'Krankheet mat MOG35-55 ausgeléist, engem kuerze Peptid aus dem Myelin-Oligodendrozyte-Glykoprotein. D'Pathologiestudie huet d'Krankheet mat MP4 ausgeléist, enger Fusioun vu Segmenter vum Myelin-Basisprotein a vum Proteolipidprotein. D'Wiel vum Mausstamm an dem Antigen verännert, wou Läsionen optrieden a wéi sech d'Entzündung verhält. Déi zwou Studie sinn also net zwou Duerchféierunge vum selwechten Experiment.

Den Iwwerbléck: vum Modell iwwer d'Fro bis bei d'Grenzen

Haalt dës Tabell op. Si ass déi ursprénglech Referenz fir dësen Artikel. All Zeil weist, wéi eng klinesch Fro de Modell ënnersiche kann, wat tatsächlech gemooss gouf a wou d'Iwwerdrobarkeet ophält.

Jiddereen, deen déi nächst Iwwerschrëft iwwerpréift, kann déi selwecht Kolonne benotzen, mat Hëllef vum Artikel iwwer d'Liese vu preklinesche Studien: Frot no der Aart an dem Antigen, der Roll vun der Substanz, den Endpunkten an ob d'Resultat e Krankheetsverlaf oder eng Momentopnam vum Geweebe duerstellt.

D'Behandlungsresultat: wat d'Verabreechung verännert huet

D'Behandlungsstudie vun 2016 am Journal of Neuroimmunology huet weiblech C57BL/6-Mais benotzt, déi ongeféier 8 bis 10 Wochen al waren a mat 250 micrograms MOG35-55 pro Maus immuniséiert goufen. Nodeems d'Krankheet ausgeléist gi war, goufen d'EAE-Déieren zoufälleg enger Methylenblo-Grupp oder enger onbehandelter EAE-Grupp zougedeelt. Déi klinesch Bewäertunge goufe bis ongeféier den Dag 30 verfollegt.

Déi klinesch Bewäertunge ware bei de behandelte Mais vum Dag 15 bis den Dag 30 signifikant méi niddereg wéi bei den EAE-Kontrolldéieren, mat P manner wéi 0.01. D'Analys vum Réckemuerch huet an déiselwecht Richtung gewisen: Bei de behandelten Déiere gouf et manner entzündlech Infiltratioun, manner Demyeliniséierung a manner Axonverloscht.

De besonneschen Deel war d'Ënnersichung vun de Signalweeër. D'Behandlung huet d'AMPK-Aktivéierung an d'SIRT1-Expressioun erhéicht an d'Aktivéierung vun NF-kB, engem zentrale Schalter fir Entzündung, ënnerdréckt. Op der Säit vun der adaptiver Immunitéit huet si d'Th17-Äntwert reduzéiert an d'Treg-Äntwert verstäerkt. Déi virgeschloe Kette ass also: vu Methylenblo iwwer AMPK a SIRT1 zu enger méi niddereger NF-kB-Signaliséierung, duerno zu enger Verrécklung vun entzündlechen Th17 a Richtung regulatoresch Treg, zu méi liichte Geweebeschied an zu méi nidderege Bewäertungen.

Dës Kette ass eng Interpretatioun, keng bewisen Ursaach-Wierkungssequenz. D'Studie weist, datt de Medikament, d'Signalverännerungen an d'Verbesserung vun der Krankheet zesumme verlafen. Si beweist net, datt AMPK a SIRT1 de ganze Virdeel vermëttelen. Ausserdeem geet aus dem ëffentlech indexéierten Text déi genee Dosis a milligram per kilogram, de Verabreechungswee, den Ufanksdag oder d'Dauer net kloer genuch ervir, fir de Schema eleng op Basis vum Abstrakt ze reproduzéieren. Betruecht all Doséierungszuel, déi op enger Verkafssäit iwwer dës Publikatioun genannt gëtt, als net verifizéiert, ausser si verweist op d'Methoden am Volltext. An der méi breeder Evidenzbasis iwwer Methylenblo beim Mënsch léisst sech iwwerpréiwen, ob aus dësem fréien Immunsignal jee klinesch Donnéeë gi sinn.

D'Pathologieresultat: wat sechs Méint Geweebsënnersichung gewisen hunn

D'MP4-Studie vun 2015 a PLoS ONE huet weiblech C57BL/6-Mais benotzt, déi mat 200 micrograms MP4 a komplettem Freund-Adjuvans immuniséiert goufen. Si kruten zousätzlech Pertussistoxin um Dag vun der Immuniséierung an nach eng Kéier 48 Stonne méi spéit. Keen Déier krut Methylenblo als Medikament. No der Fixéierung an der Abettung goufe transversal Réckemuerchschnëtter vun engem micrometer mat Methylenblo fir d'Liichtmikroskopie gefierft. Fir méi fein Detailer gouf de ventrolaterale Strang mat Elektronemikroskopie ënnersicht.

Geweebsprouwe goufen an dräi Phasen geholl: um akuten Héichpunkt bei 7 Mais, dräi Méint nom Ufank bei 5 Mais a sechs Méint nom Ufank bei 10 Mais. Déi duerchschnëttlech klinesch Bewäertunge ware bei dëse Phasen bal identesch, bei ongeféier 1.7 bis 1.8 op der Skala vun 0 bis 5. D'Geweebe huet eng aner Geschicht erzielt. Isoléiert Myelinschied sinn vun ongeféier 569,000 Fasere pro Quadratmillimeter um akuten Héichpunkt op ongeféier 1,496,000 no sechs Méint geklommen. De Verglach tëscht der akuter an der laangfristeger Phas war signifikant, mat P gläich 0.027. Kombinéiert Myelin- an Axonschied hu sech bis sechs Méint ongeféier verduebelt. Faseren, déi remyeliniséiert goufen, bloufen an all Phas ënner engem Prozent. Dat ass e soberen Detail fir Hoffnungen op Reparatur.

D'Axonschied hunn engem U-fërmege Muster gefollegt: héich um akuten Héichpunkt, méi niddereg no dräi Méint an am héchsten no sechs Méint. Si hu mat der Schwellung vun de Mitochondrien an engem reduzéierten Ofstand tëscht den Neurofilamenter korreléiert. D'Bewäertung gouf ouni Kenntnis vun der klinescher Bewäertung oder der Phas duerchgefouert. Dat stäerkt d'Interpretatioun, datt déi klinesch Bewäertungen déi weiderlafend strukturell Schied net voll erfaasst hunn.

Dës Diskrepanz ass de wierkleche Bäitrag vun der Studie fir Lieser, déi sech mat MS beschäftegen. Eng stabil Bewäertung vun der Behënnerung huet net bedeit, datt d'Geweebe stabil war. Si weist och, firwat dës Publikatioun keng Ausso iwwer eng MS-Behandlung mat Methylenblo ënnerstëtze kann. Si huet den Zäitverlaf getest, net eng Behandlung.

Firwat keng vun de Studie e Virdeel fir Patiente beleeën

Betruecht all Publikatioun esou, datt si eng enk begrenzte Fro gutt beäntwert, awer d'Fro no engem Virdeel fir Patiente guer net.

Éischtens ass d'Ursaach anescht. EAE gëtt bewosst mat engem definéierten Antigen an engem Adjuvans ausgeléist. MS beim Mënsch entwéckelt sech spontan mat engem méi breeden Immunrepertoire, deen T-Zellen, B-Zellen, déi ugebueren Immunitéit a resident Gliazellen ëmfaasst. Eng Substanz, déi bei enger Maus eng op MOG ausgeriichten Äntwert verännert, muss net och déi méi breet Äntwert beim Mënsch veränneren.

Zweetens ass de Phänotyp anescht. Eng opsteigend Schwächt vum Schwanz bis bei déi hënnescht Glidder bei enger Maus ass eng praktesch Moossgréisst. Si reduzéiert d'Heterogenitéit vun der MS beim Mënsch op eng eenzeg motoresch Zuel. Medikamenter veränneren dacks kuerzfristeg EAE-Bewäertungen, ouni d'Verleef beim Mënsch ze veränneren. Dofir ass EAE en Instrument fir Screening a fir d'Ënnersichung vu Mechanismen, keng Klinik a Miniatur.

Drëttens sinn d'Expositioun an den Zäitpunkt net gekläert. Eng kontinuéierlech, fréi Verabreechung an engem Maisexperiment vun 30 Deeg ass net datselwecht wéi eng chronesch oral Annam bei enger Persoun mat enger etabléierter Krankheet. Keng vun de Studie huet d'Medikamentekonzentratiounen am Nervesystem gemooss. Ouni dësen Zesummenhang gëtt et keng Bréck vun enger Konzentratioun op enger Laborplack oder enger Dosis bei enger Maus zu engem Behandlungsschema beim Mënsch.

Véiertens widderhuelen déi zwou Publikatiounen net géigesäiteg hir Resultater. Ënnerschiddlech Antigenen, ënnerschiddlech Froen, ënnerschiddlech Endpunkten an an engem Fall guer keng Behandlung. Si zesummen als zwou positiv MS-Behandlungsstudien ze zitéieren, ass e Kategoriefeeler.

Wat dat fir Lieser bedeit, déi d'Evidenz ofweien

An dëse Publikatioune gëtt et keen etabléierte Methylenblo-Protokoll fir MS. D'Behandlungsstudie ënnerstëtzt weider Fuerschung iwwer AMPK, SIRT1, NF-kB an d'Gläichgewiicht tëscht Th17 an Treg bei MOG EAE. D'Pathologiestudie erënnert drun, datt Geweebeschied kënne fortschreiden, wärend d'Bewäertunge stabil ausgesinn, an datt Methylenblo an enger Methodesektioun heiansdo e Faarfstoffglas bedeit, net e Medikamenteschaf. Lieser, déi déi lafend Fuerschung iwwer multipel Skleros verfollegen, sollten dësen Ënnerscheed tëscht Faarfstoff a Medikament am Kapp behalen. Sécherheetsfroen, dorënner Blutt- an Interaktiounsrisiken, gehéieren an e Gespréich mat engem Dokter, zesumme mat den allgemenge Sécherheetsdonnéeën iwwer Methylenblo, ier een op Basis vu Schlagzeilen iwwer Laborresultater handelt.

D'Fazit passt an ee Saz. Eng zitéiert Studie huet MOG-EAE-Mais Methylenblo verabreicht an e méi liichte Krankheetsverlaf mat enger entzündungshemmender Verrécklung vun der Immunäntwert gemellt, wärend déi aner zitéiert Studie näischt verabreicht a Methylenblo nëmme fir d'Fierwe vum Réckemuerch benotzt huet, fir sechs Méint u sech usammelende Myelin- an Axonschied ze dokumentéieren; déi zwou Studie beleeën also net, datt Methylenblo bei MS beim Mënsch hëlleft.