Methylenblo bei Gehirverletzungen: déi preklinesch Evidenz verstoen

E Coup op de Kapp, eng verstoppt Arterie an eng lues neurodegenerativ Krankheet kënnen all mam selwechte Problem ophalen: D'Gehir huet net méi genuch Energie, fir seng Aarbecht ze maachen. Dëse gemeinsamen Endpunkt erkläert, firwat eng bestëmmte Verbindung ëmmer nees an allen dräi Fuerschungsberäicher opdaucht. Mee e gemeinsamen Endpunkt bedeit net e gemeinsamt Konzept. Eng Behandlung virun enger Verletzung, eng Behandlung an der Stonn duerno an eng Behandlung, där hir Resultater Méint méi spéit gemooss ginn, testen ënnerschiddlech Iddien, och wann an der Sprëtz déi selwecht blo Flëssegkeet ass.

Dësen Artikel beschäftegt sech mam Deel vun där Literatur, deen ëm Verletzunge geet. En iwwerpréift, wat Methylenblo bei Gehirverletzungen an Déiereversich bedeit, trennt traumatesch Verletzunge vu Schlaganfäll a chronescher Neurodegeneratioun a weist, firwat den Zäitpunkt vun der Dosis déi meescht Ënnerscheeder tëscht de Studien erkläert.

Dräi Verletzungen, een Energieausfall

De Mechanismus, deen dës Modeller verbënnt, läit an de Mitochondrien. Normalerweis ginn Elektronen duerch d'Elektronentransportkette weidergeleet, fir ATP ze produzéieren, an eng gesond Kette hält reaktiv Sauerstoffspezies ënner Kontroll. No enger Verletzung funktionéieren Deeler vun der Kette net méi richteg, d'ATP-Produktioun geet erof an d'Produktioun vu fräie Radikaler klëmmt. Den Iwwersiichtsartikel vun 2018 a Molecular Neurobiology beschreift Methylenblo als alternativen Elektronendréier: Et hëlt Elektrone vun NADH op a gëtt se un Cytochrom c weider. Doduerch klëmmt d'Aktivitéit vum Komplex IV, an d'ATP-Synthes gëtt erëm hiergestallt, och wann de fréien Deel vun der Kette beeinträchtegt ass.

Déi bericht Zuele si konkret. An Zell- a Gewebeschnëttpräparater ass d'Aktivitéit vum Komplex IV ëm 30 bis 100 Prozent geklommen, wärend de Sauerstoffverbrauch am selwechte Mooss zougeholl huet. Dat weist drop hin, datt déi zousätzlech Elektronen nëtzlech Aarbecht geleescht hunn, amplaz als Radikaler ze entkommen. An engem Schlaganfallmodell mat Rate war d'ATP-Produktioun an der betraffener Regioun 24 Stonnen no der Behandlung ongeféier 30 Prozent méi héich wéi bei onbehandelten Déieren. Den Iwwersiichtsartikel vun 2022 a Biochemistry (Moscow) ergänzt d'Konsequenzen, déi duerno optrieden: manner oxidative Stress, manner Neuroinflammatioun, manner Apoptos, plus Auswierkungen op Monoaminoxidase, Stickstoffmonoxid-Synthase, mitochondrial Biogenes, Autophagie an d'Aggregatioun vu falsch gefaalte Proteinnen.

D'Konzept ass also einfach. Eng Verletzung blockéiert den normale Wee vun den Elektronen, a Methylenblo bitt en Ëmwee. Alles, wat duerno kënnt, hänkt dovun of, wéi eng Verletzung ënnersicht gëtt, wéini d'Substanz ginn ass a wéi gemooss gëtt.

Eng traumatesch Verletzung ass kee Schlaganfall

An engem Modell vun enger traumatescher Gehirverletzung wierkt d'Kraaft op ee Coup. De primäre Schued ass mechanesch: Gewebe räisst, Bluttgefässer platzen an d'Blutt-Gehir-Barriär geet bannent Minutten op. Wat Methylenblo plausibel beaflosse kann, ass déi sekundär Well, déi iwwer Stonnen an Deeg nokënnt, wann d'Mitochondrien am iwwerliewende Gewebe ausfalen, d'Entzündung sech verbreet an en Ödem entsteet. D'Endpunkten an dëse Studie spigelen dës Reiefolleg erëm: Läsiounsvolumen, Waassergehalt am Gehir, Iwwerliewe vun Neuronen no beim Opprall a spéidert Verhalen, wéi d'motoresch Erhuelung oder d'Léieren am Labyrinth.

An engem Modell vu Schlaganfall oder globaler Ischämie leeft d'Schiedegung anescht of. De Bluttfloss hält op, bannent Minutte kënnt et zum Energieausfall, an d'Erëmhierstelle vum Bluttfloss bréngt en eegene Reperfusiounsschued mat sech. Hei gëtt d'Doséierung op d'Evenement am Bluttgefäss ofgestëmmt, dacks bannent Minutten no der Okklusioun oder Reperfusioun. D'Endpunkte quantifizéieren, wéi et dem Gewebe akut ergeet, iwwer Stonnen bis een oder zwee Deeg: Infarktgréisst, Bluttfloss a fréi funktionell Erhuelung. E Muster an der Schlaganfallliteratur ass d'Virbehandlung: D'Déiere kréien d'Substanz virun der Gefässokklusioun. Dat test d'Preventioun op eng Manéier, déi bei Mënschen a kengem Kapptraumaexperiment ethesch nogemaach ka ginn.

D'Schlaganfallresultater sinn déi stäerkst an der Verletzungsliteratur, an dozou gehéiert och dat kloerste Nullresultat. Raten, déi bei der Reperfusioun no enger Stonn Okklusioun vun der mëttlerer Gehirarterie Methylenblo kruten, haten um Dag 2 ëm 30 Prozent méi kleng Infarkter, woubäi méi vum bedrote Kär a vun der Penumbra gerett gouf (Shen, 2013). Eng Studie mat permanenter Okklusioun huet fonnt, datt bedrote Gewebe méi lues zu engem Infarkt iwwergaangen ass, mee bei kenger vun deenen zwou getestenen Dosissen ass dat endgültegt Infarktvolumen no 24 Stonne reduzéiert ginn (Rodriguez, 2014). Eng drëtt Okklusiounsstudie huet d'Infarktgréisst bei der mëttlerer Dosis ongeféier halbéiert an d'mitochondrial Ultrastruktur an d'Mitophagie direkt am ischämesche Gehir dokumentéiert. Gläichzäiteg huet si dat kontraintuitiivt Detail bericht, datt déi gemoossen Apoptos geklommen ass, wärend d'Nekros erofgaangen ass (Di, 2015). A bei globaler Ischämie huet eng kontinuéierlech Infusioun mat niddreger Dosis d'Cytochrom-c-Oxidase-Aktivitéit, d'ATP-Niveauen an de mitochondriale Membranpotenzial an der vulnerabeler CA1-Regioun vum Hippocampus erëm hiergestallt, dës Neuronen erhalen an d'raimlecht Gediechtnes geschützt (Lu, 2016). Dës CA1-Miessung verdéngt besonnesch Opmierksamkeet: direkt Daten iwwer ATP an d'Otemkette aus engem verletzte Gehir, déi d'TBI-Literatur meeschtens erschléisst, amplaz se ze moossen.

Chronesch Neurodegeneratioun ënnerscheet sech vu béiden. A Modeller vun Alzheimer-, Parkinson- an Huntington-Krankheet kréien d'Déieren d'Substanz iwwer Wochen oder Méint, an et gi Proteinaggregatioun, Dopaminveraarbechtung oder luesen kognitiven Ofbau gemooss. Dës Endpunkten hu bal näischt mat enger Läsioun gemeinsam, déi Deeg no engem Opprall gemooss gëtt. Wien e Resultat aus enger Kolonn an eng aner iwwerdréit, dréit eng Erkenntnis iwwer eng Grenz, déi d'Experimenter ni iwwerschratt hunn. Eise Guide iwwer d'Neurodegeneratiounsliteratur behandelt dës Laangzäitstudien an hirem eegene Kader, an de Verglach mat der Evidenz, déi nëmme Schlaganfäll betrëfft trennt am Detail Versuchsopbaue mat Gefässblockad vun deene mat Opprall.

Wat d'TBI-Modeller tatsächlech gemaach hunn

Et gouf nach keng Studie mat Mënschen iwwer Methylenblo bei traumatesche Gehirverletzunge publizéiert. Déi ganz TBI-Evidenz baséiert op Déiereversich, meeschtens mat Raten a Mais, a konzentréiert sech op eng kleng Zuel vun Experimenter. Et lount sech, se ze nennen, well hir Detailer sech op Weeër ënnerscheeden, déi a Resuméen ënnergoen.

An der éischter Studie mat kontrolléiertem kortikalem Opprall krute Raten eng Stonn no engem liichten Opprall 1 mg/kg intravenös, an duerno 0.5 mg/kg no dräi Stonnen (Watts, 2014). D'Läsiounsvolumen am MRI ass bei de behandelten Déieren iwwer zwou Woche vun der Nobservatioun méi kleng bliwwen. D'Zuel vun de Feelschrëtt an engem Gaangtest ass op den Deeg 1, 2 a 7 signifikant erofgaangen, mee net um Dag 14. Ënner dem Mikroskop goufen um Dag 14 am verletzte Cortex 270 géintiwwer 368 degeneréierend Neuronen pro Siichtfeld gezielt, an 41 géintiwwer 73 mat anormaler Nissl-Fierwung. An anere Wierder: fréie Schutz, mee de Virdeel am Verhalen ass bis an déi zweet Woch ofgeholl.

An engem Versuchsopbau fir diffus Verletzunge gouf bei Mais eng Flëssegkeetsperkussioun op der Mëttellinn benotzt an eng eenzeg intravenös Dosis vun 2 mg/kg bannent enger hallwer Stonn ginn (Fenn, 2015). Behandelt Déieren haten eng manner staark entzündlech Genexpressioun, manner entzündlech Mikroglia, manner siichtbaren Ödem a keen depressiounsänlecht Verhalen um Dag 7. D'Nullresultater si genee esou wichteg: D'Verletzung selwer huet de Waassergehalt am Gehir nëmme liicht erhéicht, a Methylenblo huet weder de Kierpergewiichtsverloscht nach den Defizit an der motorescher Koordinatioun verhënnert. Entzündungshemmend ass net dat selwecht wéi vollstänneg schützend.

Zwou Studie mat Mais hunn dee selwechten Zäitplang benotzt: 1 mg/kg no enger Stonn, 0.5 mg/kg no sechs Stonnen, duerno deeglech Doséierung iwwer dräi Deeg. Si hunn och de Mechanismus méi wäit ënnersicht. An engem Modell mat kortikalem Opprall huet d'Behandlung d'Läsiounsvolumen no 24 Stonnen, 72 Stonnen an um Dag 14 verklengert, dobäi Neuronen erhalen an Autophagiemarker erhéicht (Zhao, 2016). An engem Flëssegkeetsperkussiounsmodell huet si d'neuronal Apoptos reduzéiert, eng duerchlässeg Blutt-Gehir-Barriär méi dicht gemaach an d'neurologesch Bewäertungswäerter iwwer zwou Woche verbessert (Shen, 2019). Beim Waassergehalt am Gehir gouf et an der Zhao-Studie no 72 Stonnen awer keen Ënnerscheed, an d'Leeschtung um Rotarod huet an der Shen-Studie op den Deeg 1 an 3 keen Ënnerscheed gewisen. D'Endpunkte fir Läsiounen an Zelliwwerliewe hu sech verännert; d'Schwellung an déi fréi motoresch Endpunkte sinn net ëmmer nogezunn.

Wat den Zäitpunkt ugeet, stécht d'Experiment mat verspéiter Doséierung eraus (Watts, 2016). Am selwechten Opprallmodell gouf déi éischt Dosis eréischt 24 Stonnen no der Verletzung ginn. Um Dag 2 hat d'Grupp mat verspéiter Behandlung eng Reduktioun vun de Läsiounen, déi mat där bei Déiere vergläichbar war, déi an den éischte Stonne behandelt goufen. D'Reduktioun ass op den Deeg 7 a 14 bestoe bliwwen. D'Signal am Verhale war méi schwaach: D'Verbesserung vun de Feelschrëtt an der verspéit behandelter Grupp war en net signifikanten Trend. Ee Labo, ee Modell, eng Fënster vu 24 Stonnen. Dat ass tatsächlech Evidenz dofir, datt d'Fënster iwwer déi éischt Stonnen erausgeet, an et ass gläichzäiteg déi ganz Evidenz fir dës Ausso. Opgepasst op d'Fal am Wuert „verspéit“ op anere Plazen: Eng russesch Serie, déi an hirem Titel verspéit Neuroprotektioun genannt huet, huet d'Substanz no 30 Minutte ginn a mat „verspéit“ laang unhalend Resultater gemengt, net e spéide Behandlungsufank.

Eng méi kleng Studie iwwer fokal Verletzunge bei Raten ergänzt d'Bild vum Zäitpunkt aus där anerer Richtung: Souwuel d'Doséierung direkt virun der Verletzung wéi och d'Doséierung 30 Minutten duerno hunn d'Funktiounsstéierunge vun de Glidder reduzéiert (Stelmashook, 2019). D'Virbehandlung funktionéiert am Labo genee dowéinst, well de Labo d'Verletzung plangt.

Eng genee Berücksichtegung vun der Dosis ass hei wichteg. D'Iwwersiichtsartikele beschreiwen niddreg Dosissen als stimuléierend fir d'mitochondrial Otemfunktioun an héich Dosissen als hemmend. Et ass dat selwecht biphasescht Muster, dat an der ganzer Pharmakologie vu Methylenblo ze gesinn ass. Dofir kënnen d'Resultater net als „méi Blo, méi Erhuelung“ gelies ginn. All Studie test ee Punkt op enger Kéier. D'Erklärung vun der Dosis-Wierkungs-Bezéiung verfollegt dës Kéier iwwer verschidde Modeller, an de Sécherheets- an Niewewierkungsprofil behandelt, wat méi héich Dosissen amplaz maachen.

Liest d'Tabell queesch: déi selwecht Verbindung, dräi verschidden Zäitverleef. D'Preventioun gehéiert an déi mëttelst Zeil, déi direkt Behandlung an déi éischt zwou, an déi spéit Resultater an déi éischt an drëtt.

Preventioun, direkt Behandlung, spéit Resultater

D'Preventioun ass déi Ausso, déi am einfachste falsch verstane gëtt. An Ischämiemodeller geet et Déieren, déi d'Substanz virun der Gefässokklusioun kréien, besser. Dëst Resultat gëtt heiansdo zitéiert, wéi wann Methylenblo all Gehir géint all zukünfteg Schiedegung géif schützen. Dat weist et guer net. Et weist, datt Mitochondrien, déi mat engem alternativen Elektronewee virbereet goufen, e geplangte Verloscht vum Bluttfloss besser verdroen. Kee Mënsch plangt eng Kappverletzung.

D'TBI-Evidenz konzentréiert sech op déi direkt Behandlung. D'Doséierung an de Stonnen nom Opprall viséiert déi sekundär Verletzungskaskad, wärend se sech nach entwéckelt: Energieausfall, oxidative Stress, Entzündung, Schwellung. Verbesserunge bei den Endpunkte fir Läsiounen an Ödemer si wierklech Behandlungseffekter, mee et ass d'Behandlung vun engem Prozess, net d'Réckgängegmaache vu gerapptem Gewebe.

Spéit Resultater sinn dat drëtt Konzept. Verhalen, dat Woche no enger Verletzung gemooss gëtt, oder Proteinveraarbechtung, déi no Méint an engem degenerative Modell gemooss gëtt, beäntweren d'Fro, ob de fréie Schutz bestoe bliwwen ass oder ob lues Prozesser hire Verlaf geännert hunn. Eng méi kleng Läsioun no 24 Stonnen, en net signifikanten Trend am Verhalen no enger ëm 24 Stonne verspéiter Dosis an eng Verbesserung am Labyrinth no Méint vu chronescher Doséierung sinn dräi verschidden Aussoe mat dräi verschiddene Beweisufuerderungen. De Moment erfëllt nëmmen déi éischt hir Ufuerderung méi wéi eemol.

Wat dës Evidenz net weise kann

All Resultat hei uewen huet déi selwecht Grenz. D'Mitochondrie vun Nagedéiere reagéieren op Methylenblo op Weeër, déi och fir mënschlech Mitochondrie gëlle kéinten. Mee eng Rat, déi Minutten no engem kalibréierten Opprall eng intravenös Dosis kritt, ass net e Mënsch, deen Stonnen no engem Fall an der Noutopnam ukënnt. Narkos, kontrolléiert Verletzungsschwéier, jonk gesond Déieren an eng kuerz Nobservatioun limitéieren all, wat sech iwwerdréit. Et gëtt iwwerhaapt keng Studie iwwer Methylenblo bei Verletzungen duerch eng Explosioun, sou datt déi Verletzungszort, déi fir militäresch Lieser am relevantsten ass, déi mat der mannster Evidenz ass.

Et gëtt och keng Iwwerdroung vun der Dosis ugebueden. D'Déiereliteratur benotzt intravenös an intraperitoneal Verabreichungsweeër mat Dosissen, déi fir experimentell Kontroll gewielt goufen, net déi mëndlech Drëpsen, déi am Handel verkaf ginn. Näischt an dëse Studie leet e Behandlungsschema fir Mënsche fest, an näischt hei test Methylenblo niewent der Standardversuergung vu Kappverletzungen.

Den éierleche Resumé passt also an ee Paragraf. Bei Nagedéieren erhält Methylenblo, dat ëm den Zäitpunkt vun enger traumatescher oder ischämescher Gehirverletzung ginn ass, d'mitochondrial Energieproduktioun. Duerno gi méi kleng Läsiounen a besser Erhuelungswäerter observéiert. An enger Opprallstudie ass en Deel vum Effekt op d'Läsiounen och bei enger ëm 24 Stonne verspéiter éischter Dosis bestoe bliwwen. Ob eppes dovun och a verletzte mënschleche Gehieren geschitt, ass net getest, an d'TBI- an d'Schlaganfallliteratur testen ënnerschiddlech Zäitpunkte mat ënnerschiddlechen Endpunkten. Wien op der Basis vun dëser Evidenz Sécherheet verkeeft, füügt en Zutat bäi, deen d'Experimenter ni enthale hunn.