Methylenblo a bipolar Stéierung: D'klinesch Fuerschung ënner der Lupp

D'Kuerzversioun

Methylenblo gëtt bei bipolare Stéierunge scho méi laang ënnersicht, wéi déi meescht Leit mengen. Dat huet an den 1970er Joren ugefaangen, wéi Fuerscher no Alternativen an Ergänzunge fir Lithium gesicht hunn. Déi ganz Evidenzbasis ass kleng: eng oppe Fallserie, zwou historesch kontrolléiert Studien an eng modern randomiséiert Crossover-Studie. Dat konsequent Signal an dëse Studien ass eng Verbesserung vun depressiven a Reschtsymptomer, wann Methylenblo der bestoender Behandlung bäigesat gouf. Keng Studie huet en antimaneschen Effekt gewisen, a keng huet e kloert Signal fir en Ëmschlag an eng Manie geliwwert, obwuel d'Prouwe vill ze kleng waren, fir dës Fro definitiv ze klären. Wien dës Substanz bewäert, soll dës Studien als Ënnersichunge vun enger Zousazbehandlung liesen, net als Evidenz fir eng Monotherapie, an d'Warnunge viru Wechselwierkunge berücksichtegen, ier praktesch Schlussfolgerunge gezu ginn.

Firwat bipolar Stéierunge fréi Opmierksamkeet kruten

D'Begrënnung war ni, datt Methylenblo wéi e konventionelle Stëmmungsstabilisator ausgesinn hätt. Seng Struktur gläicht där vun de Phenothiazinen, a fréier Fuerscher hunn d'Hypothees opgestallt, et kéint Vanadat am Plasma an eng manner aktiv Form reduzéieren an esou d'Aktivitéit vun der Natrium-Kalium-ATPase veränneren, déi mat zyklesche Stëmmungswiesselen a Verbindung bruecht gouf. Als éischte Machbarkeetsnowäis hunn den Naylor a seng Kolleegen zwee Patiente mat kontinuéierleche Stëmmungszyklen behandelt a méi laang euthymesch Phasen observéiert, wat déi uschléissend Aarbechten ugestouss huet. Dem Howland säin historeschen Iwwerbléck iwwer Methylenblo an der Psychiatrie setzt dës Aarbecht an hire Kontext a verfollegt d'Entwécklung vun der Substanz vun enger Virleeferverbindung vu Phenothiazin bis zu engem experimentelle Psychotropikum.

Spéider mechanistesch Aarbechten hunn d'Begrënnung nei op d'mitochondrial Funktioun an d'Redoxgläichgewiicht ausgeriicht. Eng mitochondrial Dysfunktioun gouf duerch Familljestudien, postmortal Befunde zur Genexpressioun an Déieremodeller mat bipolare Stéierungen a Verbindung bruecht. Dozou gehéiert d'Maus mat enger POLG1-Mutatioun, där hire bipolarähnleche Phenotyp deelweis op Lithium reagéiert. Dem Alda säin Iwwerbléck vun 2019 iwwer Methylenblo bei neuropsychiatresche Stéierungen argumentéiert, datt d'Fäegkeet vun der Substanz, Elektronen u blockéierte Punkten an der Elektronentransportkette laanschtzeféieren an esou d'Fräisetzung vu reaktive Sauerstoffspezies ze reduzéieren, hir en heuristesche Wäert als mitochondriale Modulator gëtt. En aneren Iwwerbléck iwwer Methylenblo als méiglechen Antidepressivum ergänzt dëst mechanistescht Bild duerch d'Hemmung vu MAO-A, d'Blockad vun der Stickstoffmonoxid-Synthase an der Guanylatcyclase souwéi entzündungshemmend Effekter. Mechanisme sinn awer Hypotheesen. Déi klinesch Fro ass, wat d'Studie gemooss hunn an ënner wéi enge Bedéngungen.

D'Studien, eng no där anerer

Fallserie vum Narsapur a vum Naylor: therapierefraktär Patienten, oppe Behandlung

Den éischte Rapport war eng onkontrolléiert Serie vu 24 chronesch oder schwéier kranke Patienten, déi zousätzlech Methylenblo mat 200 oder 300 mg den Dag kruten, iwwer Zäitraim vun e puer Deeg bis iwwer ee Joer. Nonzéng haten eng bipolar (manesch-depressiv) Erkrankung, a bei 14 vun dësen 19 gouf eng kloer Verbesserung festgestallt, wat engem Undeel vun 74 Prozent mat enger Behandlungsreaktioun entsprécht. Dräi Patienten, bei deenen déi bipolar Diagnos als onsécher gegollt huet, hunn net op d'Behandlung reagéiert.

Dëst soll als Grondlag fir Hypotheese betruecht ginn, net als Wierksamkeetsdaten. Et gouf keng Randomiséierung, keng Verblannung, keng standardiséiert Skala, an d'Begleetmedikamenter goufen nëmmen onvollstänneg dokumentéiert. Eng Zuel vu 74 Prozent aus enger oppener Serie mat therapierefraktäre Patiente spigelt d'Bewäertung vun den Observateuren an d'Auswiel genee esou erëm wéi d'Pharmakologie.

Naylor et al. 1986: zweejäreg Crossover-Prophylax mat Lithium

Dëst war déi ambitiéisst vun de fréie Studien: eng zweejäreg, duebelblann, randomiséiert Crossover-Studie mat 31 Patiente mat enger bipolarer Erkrankung. All Participant sollt ee Joer laang 300 mg den Dag an dat anert Joer 15 mg den Dag kréien, an enger zoufälleger Reiefolleg. D'Dosis vu 15 mg huet als Verglach gedéngt, haaptsächlech well d'Verfierwung vum Urin et onméiglech gemaach huet, e wierklech inaktive Placebo ze verblannen. Entscheedend ass, datt all Participant wärend der ganzer Zäit weider Lithium geholl huet, sou datt et vun Ufank un ëm eng zousätzlech Prophylax gaangen ass.

Siwwenzéng vun den 31 hunn déi zwee Joer ofgeschloss. Bei deenen, déi d'Studie ofgeschloss hunn, waren depressiv Symptomer am Joer mat 300 mg däitlech manner schwéier wéi am Joer mat 15 mg, wärend d'Schwéier vun de manesche Symptomer sech net tëscht den Dosissen ënnerscheet huet. D'Zuele vun de Spidolsopname goufen als méi niddreg wärend der Studie wéi virdru beschriwwen. Dem Alda säi spéideren Iwwerbléck bemierkt awer, datt dat och fir d'Perioden mat 15 mg gegollt huet, wat d'Interpretatioun erschwéiert. D'Fuerscher selwer hunn op d'Schwächten higewisen: eng kleng Prouf, 45 Prozent Ausfäll, einfach Bewäertungsskalen, eng zweifelhaft Verblannung an d'Onsécherheet, ob 15 mg pharmakologesch inaktiv waren. Déi lescht Bedenke sollte sech als viraussiichtlech erweisen, wéi hei ënne beschriwwen.

Dem Naylor seng Depressiounsstudie mat niddreger Dosis: firwat de „Placebo“ aktiv gewiescht kéint sinn

E spéideren dräiwochegen, duebelblanne Verglach huet 15 mg den Dag géint en inaktive Placebo bei 35 Patiente mat enger schwéierer depressiver Erkrankung getest a festgestallt, datt Methylenblo däitlech iwwerleeë war. Dëst war eng Depressiounskohort mat haaptsächlech unipolare Fäll an net eng bipolar Studie. Si gehéiert dofir zur allgemenger Evidenz iwwer Depressioun an net an d'Rubrik iwwer bipolar Stéierungen. Hir Bedeitung fir Lieser, déi sech fir bipolar Stéierungen interesséieren, ass methodologesch: D'Dosis vu 15 mg, déi a béide Crossover-Studien als Verglach gedéngt huet, hat selwer besser ofgeschnidden wéi en inaktive Placebo. All Behandlungsënnerscheed, dee géint 15 mg gemooss gouf, ënnerschätzt dofir warscheinlech de vollen Ënnerscheed géint keng Behandlung. Dat bedeit awer och, datt keng vun den historesche Studien e richtege Placebo-Aarm hat.

Alda et al. 2017: déi modern Crossover-Studie zur Zousazbehandlung

Déi methodesch strengst Studie bis elo huet 37 Erwuessener mat enger bipolarer Stéierung vum Typ I oder II a Reschtsymptomer randomiséiert Methylenblo mat 195 mg den Dag oder 15 mg den Dag zougedeelt, all Kéier fir 13 Wochen am Crossover-Design. Et war ausdrécklech eng Zousazbehandlung: All Participant war op d'mannst dräi Méint laang stabil op Lamotrigin agestallt a krut et weider. Lithium, Divalproex, Antipsychotika an Antidepressiva waren a stabilen Dosissen erlaabt. D'Studie ass ënner PubMed 27284082 indexéiert. D'Symptomer um Ufank ware liicht bis mëttelméisseg, mat mëttlere Wäerter vun ongeféier 7.6 op der Hamilton-Depressiounsskala a ronn 12.7 op der Montgomery-Asberg-Skala.

D'Resultater hunn op de Moosse fir Depressioun an Angscht fir 195 mg geschwat. Bei deenen, déi d'Studie ofgeschloss hunn, louchen d'Effektgréisste bei ongeféier 0.71 op der Hamilton-Depressiounsskala, 0.80 op der Montgomery-Asberg-Skala an 0.79 op der Hamilton-Angschtskala, all Kéier statistesch signifikant. D'Analys vun allen 37 Patienten, bei där déi lescht Observatioun weidergeféiert gouf, huet änlech signifikant Resultater geliwwert. D'Maniescore si niddreg a stabil bliwwen, ouni Behandlungseffekt. D'kognitiv Testbatterie huet kee signifikante Virdeel beim verbale Gediechtnes, bei den exekutive Funktiounen oder bei den Opmierksamkeetsmoosse gewisen. Zéng Participanten hunn d'Studie ofgebrach, ënner anerem wéinst enger Verschlechterung vun de bipolare Symptomer, Angscht, Flëssegkeetsretentioun oder dem Réckzuch vun hirer Zoustëmmung. Niewewierkunge waren haaptsächlech virübergoend Brenne beim Urinéieren, Magen-Daarm-Beschwerden a Kappwéi.

Tabell vun de klinesche Studien: wat tatsächlech getest gouf

D'Muster éierlech interpretéieren

Dräi Observatioune bleiwen och bei Berücksichtegung vun de Limitatioune bestoen. Éischtens ass d'Richtung vum Effekt konsequent: Depressiv a Reschtsymptomer hu sech mat der méi héijer Dosis a béide kontrolléierte bipolare Studie verbessert, mat mëttelgroussen Effektgréissten an der moderner Studie. Zweetens ënnerstëtzt näischt an dëser Literatur eng Ausso iwwer eng antimanesch Wierkung. Déi speziell Maniestudie war negativ, an d'Crossover-Studien hu keen Ënnerscheed bei der Manie fonnt. Dat ass d'Feele vun enger antimanescher Wierksamkeet, net en Nowäis fir eng Stëmmungsstabiliséierung op béide Polen. Drëttens gouf kee Signal fir eng Manie observéiert, déi ënner der Behandlung opgetrueden ass, mee dës Ausso huet wéineg Gewiicht. D'Maniescore um Ufank louchen no bei null, an d'Zuel vun den exponéierte Patiente louch nëmmen am zweestellege Beräich. Dës Studie hätten also kee Risiko fir en Ëmschlag an eng Manie vu klinesch relevanter Gréisst entdecke kënnen. Déi richteg Formuléierung ass, datt keen Ëmschlagsignal observéiert gouf, net datt en Ëmschlagrisiko ausgeschloss gouf.

Zwee methodologesch Problemer verdéngen et, ervirgehuewen ze ginn, well se déi ganz Evidenzbasis betreffen. D'Verblannung war an all Crossover-Studie strukturell beanträchtegt, well Methylenblo den Urin verfierft an déi niddreg Verglachsdosis genee gewielt gouf, fir dësen Effekt nozeamen, wärend si als inaktiv ugesi gouf. An dës Annahm huet sech als falsch erwisen: Déi niddreg Dosis huet bei Depressioun besser ofgeschnidde wéi en inaktive Placebo. Déi entscheedend Vergläicher waren also Dosisvergläicher tëscht zwee potenziell aktive Behandlungsregimmer an net Tester vun engem Medikament géint e Placebo. Effektgréissten, déi esou gemooss ginn, si schwéier ze interpretéieren a kënnen net mat standardméissege placebokontrolléierten Antidepressiva-Studien zesummegefaasst ginn.

Hei ass et wichteg, d'Grenze vum Ënnersichungsberäich anzehalen. Dëst si bipolar Studie mat bipolare Endpunkten, a si sollten net mat Evidenz aus anere Populatioune vermëscht ginn. Lieser, déi sech fir verwandte Fuerschungsberäicher interesséieren, sollten d'Befunde iwwer Angscht, d'Fuerschung iwwer Kognitioun an de Sécherheets- a Wechselwierkungsprofil getrennt consultéieren, well all Beräich aner Studienopbauten a Risikoaspekter ëmfaasst.

Sécherheetskontext bei Polypharmakotherapie fir bipolar Stéierungen

Zwou Warnunge sinn direkt relevant fir bipolar Patienten, deenen dacks serotonerg Medikamenter verschriwwe ginn. Methylenblo a säi Metabolit Azure B si staark reversibel MAO-A-Hemmer, an déi gläichzäiteg Verabreechung mat SSRIs, SNRIs an anere serotonerge Medikamenter kann e Serotonin-Syndrom ausléisen. Bal all publizéiert Toxizitéitsfäll hunn intravenéist Methylenblo betraff. Déi modern bipolar Studie huet Antidepressiva bei 20 vun 37 Participanten erlaabt, ouni datt e serotonergt Ereegnes opgetrueden ass. Dës limitéiert Erfarung hieft d'Warnung viru Wechselwierkungen awer net op, an déi aktuell Produktinformatioun fir dat intravenéist Produkt enthält dozou eng besonnesch ervirgehuewe Warnung an engem Kader. Onofhängeg dovun ass e Glukos-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel eng Kontraindikatioun, well Methylenblo eng Hämolyse ausléise kann; déi modern Studie huet esou Patienten ausgeschloss. Wien dës Mëttele kombinéiert, brauch medezinesch Iwwerwaachung. Et geet hei ëm Pharmakologie mat reelle Risike bei Problemer, net ëm eng harmlos Wechselwierkung mat engem Nahrungsergänzungsmëttel.

Wou d'Fro domat steet

Zu Methylenblo bei bipolare Stéierunge gëtt et eng kleng, al Literatur mat Hiweiser op méiglech Effekter, ergänzt duerch eng uerdentlech modern Pilotstudie. Déi éierlech Zesummefaassung: Zousätzlecht Methylenblo mat ongeféier 195 bis 300 mg den Dag huet a klenge Prouwen ëmmer nees depressiv a Reschtsymptomer gelënnert, eemol e Signal bei Angscht gewisen, kee kognitive Virdeel gewisen, keen antimaneschen Effekt gewisen a kee Signal fir en Ëmschlag an eng Manie gewisen, dat dës Proufgréissten hätten entdecke kënnen. Méi grouss Studie mat enger richteger Placebokontroll, Populatioune mat akuter bipolarer Depressioun, enger am Viraus festgeluechter Iwwerwaachung vum Ëmschlag an eng Manie an adequaten Verblannungsprozedure goufen net duerchgeféiert. Bis dat geschitt, bleift Methylenblo an dësem Kontext eng experimentell Zousazbehandlung: interessant genuch fir weider Fuerschung, mee d'Evidenz ass vill ze dënn, fir Schlussfolgerungen ze stäipen.