Метилен көгү жана безгек: тарыхы жана сыноолордон алынган далилдер

1891-жылы безгек менен ооруган эки бейтап көк түстөгү кездеме боёгу менен дарыланган. Пауль Гуттман жана Пауль Эрлих метилен көгү безгек мителерин тандап боёорун байкашкан. Алар мителерди табууга жетиштүү деңгээлде тандалма болгон боёк аларга зыян келтирүүдө да ушундай тандалма болушу мүмкүн деп ойлошкон. Эки бейтап тең айыккан. Бул эксперимент метилен көгүн безгекке каршы биринчи синтетикалык каражатка айландырган — хлорохин пайда болгонго чейин дагы ондогон жылдар бар эле.

Андан кийин бул боёк жыйырманчы кылымдын көп бөлүгүндө өз ордун жоготуп келген. Организм жакшыраак көтөргөн синтетикалык каражаттар аны сүрүп чыгарып, заманбап доорго келгенде ал негизинен лабораториялык реагент, диагностикалык боёк жана кандын башка бир оорусунда шашылыш жардам үчүн колдонулуучу дары катары гана калган. Ошондуктан анын Буркина-Фасо менен Малидеги безгек изилдөөлөрүнө кайтып келиши өткөндү сагынуудан улам болгон эмес. Изилдөөчүлөрдүн так божомолу бар эле: боёкту боёк кылган ошол эле кычкылдануу-калыбына келүү химиясы мителердин өзүнүн кычкылдануу-калыбына келүү коргонуу механизмдерине тоскоол болушу мүмкүн, ал эми мителердин жугуучу стадиясына тийгизген таасири стандарттык дарылар начар аткарган ишти аткарышы мүмкүн. Бул божомолду текшерүүдө ар бир жолу айкалыштырылган дарыларды, мите түрүн жана акыркы баалоо көрсөткүчүн так көрсөтүү талап кылынган, анткени алардын бирин өзгөртүү да тыянакты өзгөртөт.

Колдонууга уруксат берилген дарылар менен изилденип жаткан колдонуулардын ортосундагы кеңири айырмачылык метилен көгүнүн медицинада колдонулушу макаласында көрсөтүлгөн. Безгек изилденип жаткан колдонуу жагына кирет: биологиялык жактан активдүү, айкалыштарда сыноодон өткөн, бирок клиникалык көрсөтмөлөрдөгү стандарттык дарылоо эмес.

Эрлихтин боёгу эмне үчүн иштеген жана эмне үчүн андан баш тартышкан

Алгачкы маалыматтар заманбап ыкмаларга чейинки далилдерди кантип окуу керектигин көрсөткөн мисал болуп саналат. 1904-жылы жарыяланган 425 учурду камтыган сереп дарылоого жоопту болжол менен 85 пайыз деп баалаган. Бирок бул учурлар рандомизация, стандартташтырылган акыркы баалоо көрсөткүчтөрү, мите түрүн ырастоо жана дарыга туруктуулукту көзөмөлдөө киргизилгенге чейин катталган. Алар бул кошулманын андан ары изилдөөгө арзый турган безгекке каршы активдүүлүгү бар экенин көрсөтөт, бирок заманбап сыноодогу айыгуу көрсөткүчүнө салыштырыла турган көрсөткүчтү бербейт.

Андан баш тартуу натыйжалуулугунун жокко чыгарылышынан эмес, практикалык себептерден улам болгон. Метилен көгү заараны көк же жашыл түскө боёйт, ткандарды боёйт жана ошол кезде колдонулган дозаларда ашказан-ичеги менен заара чыгарууга байланыштуу көйгөйлөрдү, анын ичинде кусууну жана заара кылганда ооруну пайда кылат. Жаңыраак дарылар бейтапты боёбостон мителерди жок кылган. Метилен көгүнөн хлорохинге чейинки жолду чагылдырган тарыхый сереп ушул алмашуунун тарыхын баяндайт, ал эми фенотиазиний негизиндеги безгекке каршы каражаттардын сереби клиникалык колдонуу азайгандан кийин да изилдөөчүлөрдүн кызыгуусун сактаган механизмдер жөнүндөгү божомолдорду топтойт.

Таасир механизми жагынан бул боёкту бир гана бутага таасир этүүчү эмес, кычкылдануу-калыбына келүү процесстеринде активдүү каражат катары сүрөттөө туурараак. Ал пробиркада мителердин глутатионредуктазасын бөгөттөйт жана ошол эле учурда электрондордун айлануусуна катышып, мителерге керектүү калыбына келтирүүчү кубатты сарптатат жана кычкылдануу стрессин пайда кылат; гемдин зыянсыздандырылышына тоскоол болушу да сунушталган. Бейтаптын организминде бул механизмдердин кайсынысы үстөмдүк кылары азырынча белгисиз. Маанилүү натыйжа — так кайсы бутага таасир эткени эмес, стадияга жараша активдүүлүгү: метилен көгү гаметоциттерге, башкача айтканда, жугуу уланышы үчүн чиркей жутушу керек болгон жыныстык стадияга каршы өзгөчө активдүү. Артемизининдин стандарттык айкалыштары бейтапты ооруткан жыныссыз мителерди жок кылат, бирок жетилген гаметоциттер калып калышы мүмкүн. Гаметоциттердин организмде сакталышын кыскарткан же аларды жугушсуз кылган дары жугуу процессинин өзүнө сокку урат.

Заманбап сыноолор эмнени текшерген

Төмөндөгү ар бир заманбап натыйжа — айкалыштырылган дарылоонун натыйжасы. Доза, кошо колдонулган дары, мите түрү жана акыркы баалоо көрсөткүчү тыянактын ажырагыс бөлүгү болуп саналат.

Сыноо жана катышуучулар	Дарылоо схемасы	Акыркы баалоо көрсөткүчү жана натыйжа	Чектөө
Буркина-Фасо 2005, 6 айдан 59 айга чейинки 226 бала, falciparum безгеги	Хлорохинге кошулган 4 mg/kg/day метилен көгү 3 күн бою, хлорохиндин өзүнө салыштырылган	14-күндөгү жетиштүү жооп болжол менен 56 жана 46 пайыз; айкын артыкчылык жок	Хлорохинге туруктуулук бар шартта боёктун төмөн дозасы; заманбап схеманы баалоо үчүн начар сыноо
Зунграна 2008, 2-фаза, 6 жаштан 10 жашка чейинки 180 бала, falciparum безгеги	Метилен көгү артесунат менен, амодиахин менен же стандарттык артесунат-амодиахин; боёк 20 mg/kg/day дозасында 3 күн бою	28-күндөгү түзөтүлгөн айыгуу көрсөткүчү тиешелүүлүгүнө жараша 62, 95 жана 82 пайыз; мителер артесунат кошулган айкалышта эң тез тазаланган; боёк колдонулган эки топто тең 3, 7 жана 14-күндөрү гаметоциттерди алып жүрүү азайган	Ачык, топтору чакан сыноо; артесунат кошулган айкалыштагы төмөн айыгуу көрсөткүчү натыйжаны кошо колдонулган дары аныктаарын көрсөтөт
Кулибали 2015, IIb-фаза, натыйжалуулук талданган топтомдо 193 бала, falciparum безгеги	Артесунат-амодиахинге кошулган 15 mg/kg/day боёк 3 күн бою, ошол эле айкалыштын өзүнө салыштырылган	7-күнү микроскопия менен аныкталган гаметоциттер 1.2 жана 8.9 пайыз; жыныссыз мителердин тазаланышы бир аз тезирээк; түзөтүлгөн айыгуу көрсөткүчтөрү окшош — болжол менен 80 жана 85 пайыз	Негизги жетишкендик айыгуу эмес, гаметоциттердин таралышы болгон; боёк колдонулганда кусуу көбүрөөк жана гемоглобин убактылуу төмөнүрөөк болгон
Мали 2018, 2-фаза, G6PD көрсөткүчү нормалдуу, белгилерсиз, гаметоциттери бар falciparum инфекциясы менен 80 эркек	Дигидроартемизинин-пиперахинге кошулган 15 mg/kg/day боёк 3 күн бою, безгекке каршы каражаттын өзүнө салыштырылган	Башында инфекцияны жугуза алган катышуучуларда 2-күнү чиркейлерге жугузуу жөндөмүнүн медианалык азайышы боёк менен 100 пайыз болгон, ал эми боёксуз дээрлик азайган эмес; таасир 7-күнү да сакталган	Негизги салыштырууда боёк алган, инфекцияны жугуза алган 11 гана катышуучу; эркектер гана, G6PD көрсөткүчү нормалдуулар гана, белгилерсиз алып жүрүүчүлөр; айыгууну эмес, жугууну баалаган сыноо
Буркина-Фасо 2019, 100 бала, falciparum безгеги	Артесунат-амодиахинге кошулган боёк, ошол айкалышка кошулган бир дозалык примахинге салыштырылган	Эки топто тең түзөтүлгөн айыгуу көрсөткүчү болжол менен 96 пайыз; 1-күнгө карата мителердин тазаланышы боёк менен тезирээк; 2-күндөгү гаметоциттер 4 жана 31 пайыз, бирок примахин 2-күнгө чейин берилген эмес	Чакан жана ачык сыноо; дарыларды берүү убактысы гаметоциттердин алгачкы көрсөткүчтөрүн салыштырууну тең эмес кылат; негизги көңүл гематологиялык коопсуздукка бурулган

Бул изилдөөлөрдүн баарында эки мыйзамченемдүүлүк сакталат. Биринчиден, боёк Plasmodium falciparum мителерине каршы чындап активдүү, бирок жалгыз колдонулганда мителерди өтө жай тазалайт жана инфекциянын кайра күчөшүнө жол берет; чоң кишилер катышкан чакан изилдөө аны тез таасир этүүчү дары менен айкалыштыруу керек деген тыянакка келген. Экинчиден, туура тандалган заманбап айкалышка кошулганда анын эң туруктуу кайталанган кошумча пайдасы кадимки айыгуу көрсөткүчүнүн чоң өсүшүндө эмес, гаметоциттер жана жугуу боюнча көрсөткүчтөрдө байкалат. Малидеги мембрана аркылуу түз азыктандыруу изилдөөсү экинчи тыянактын эң айкын далили болуп саналат, анткени катышуучулардын каны менен азыктанган чиркейлердин инфекция жуктуруп алуу ыктымалдыгы кескин төмөндөгөн.

Мите түрлөрүнүн ортосундагы чектер дарылоо айкалыштарынын ортосундагы чектердей эле маанилүү. Заманбап ишенимдүү клиникалык далилдердин дээрлик баары falciparum безгегине тиешелүү. Vivax безгеги боюнча клиникалык маалыматтар тарыхый байкоолордон жана заманбап пробиркалык, ошондой эле чиркейлерди азыктандыруу изилдөөлөрүнөн турат. Алардын ичинде Таиланд–Мьянма изоляттарынын боёктун төмөн наномолдук концентрацияларына сезгичтиги жана 2024-жылдагы азыктандыруу изилдөөсүндө жугуунун күчтүү бөгөттөлүшү бар. Булардын эч бири vivax мителеринин кандагы стадияларын клиникалык жактан айыктырууну далилдебейт. Ошондой эле алардын эч бири vivax безгегинин кайталанышына себеп болгон боордогу гипнозоиттер маселесин чечпейт; булар боюнча мите түрүнө ылайык өзүнчө дарылоо чечимдери талап кылынат. Falciparum мителеринин жугуусу боюнча натыйжаны бардык мителерге тиешелүү ырастоого айлантуу бул адабияттагы эң эски катаны кайталайт. Дал ушул себептен изилдөөлөр китепканасы адамдардагы сыноолордун жана эксперименттик изилдөөлөрдүн натыйжаларын өзүнчө тилкелерде берет.

Коопсуздук дарылоо схемасынан ажырагыс

Үч тобокелдикке ачык көңүл буруу керек, анткени алар кимдер өз алдынча эксперимент жасабашы керектигин аныктайт.

Глюкоза-6-фосфатдегидрогеназа жетишсиздиги гемолиз коркунучун жаратат. Буркина-Фасодо балдарга жүргүзүлгөн, жалпы 1,005 баланы камтыган төрт изилдөөнүн бириктирилген талдоосу ферменттин толук жетишсиздиги бар катышуучуларда боёк колдонулганда гемоглобин бир аз көбүрөөк төмөндөгөнүн аныктаган. Боёк алган, жетишсиздиги бар же гетерозиготалуу балдарда гемолиздин эки эпизоду катталган. АКШдагы инъекциялык метилен көгүнүн расмий нускамасында G6PD жетишсиздигинде колдонууга каршы көрсөтмө берилген, анткени оор гемолиз болушу мүмкүн. Безгекке каршы ооз аркылуу берилүүчү схемалар вена ичине берилүүчү шашылыш жардам дозасынан айырмаланат. Ошондуктан нускамадагы маалыматты сандык жактан безгек үчүн дозанын чегине айландырууга болбойт, бирок биологиялык тобокелдиктин багыты бирдей. Ар кандай олуттуу колдонуу алдын ала текшерүүнү жана адистин көзөмөлүн талап кылат.

Серотонинергиялык өз ара таасирлерди да муну менен катар кароо керек. Системалык таасир эткен метилен көгү моноаминоксидазаны бөгөттөйт жана серотониндин кайра кармалышынын тандалма ингибиторлору, серотонин менен норадреналиндин кайра кармалышынын ингибиторлору, моноаминоксидаза ингибиторлору, ошондой эле айрым опиоиддер жана жөтөлгө каршы дарылар менен бирге колдонулганда серотонин синдромун козгошу мүмкүн; өлүмгө алып келген учурлар катталган. Өз ара таасирлер, каршы көрсөтмөлөр жана көзөмөл терс таасирлер, каршы көрсөтмөлөр жана коопсуздук макаласында кеңири баяндалган.

Организмдин дарыны көтөрүшү — анча көзгө урунбаган тоскоолдук. Зааранын көк-жашыл болушу күтүлгөн жана зыянсыз көрүнүш, бирок ал ушунчалык байкаларлык болгондуктан, 1890-жылдардан бери дарылоонун кабыл алынышына терс таасир этип келген. Кусуу дозага жана дарынын формасына жараша болот жана балдардагы сыноолордо катышуудан баш тартууга алып келген. Кийинки салыштыруулардын биринде ал боёк алгандардын 40 пайызына жеткен, ал эми примахин алгандарда 14 пайыз болгон. Балдар кусуп чыгарып салган дарынын ошол балдар үчүн натыйжалуулугу кагаз жүзүндө гана калат.

Эмне үчүн бул далилдер өз алдынча дарыланууга негиз болбойт

Безгек боюнча учурдагы көрсөтмөлөр мителердин бар экенин ырастоону талап кылат жана дарылоону мите түрүнө, оорунун оордугуна, аймактагы дарыга туруктуулукка, жашка жана салмакка, кош бойлуулукка жана G6PD абалына жараша тандайт. Falciparum безгеги үчүн стандарт — артемизининдин айкалыштары. Боёк жөнүндөгү адабиятта бул чечим кабыл алуу алгоритмин алмаштыра турган эч нерсе жок. Жалгыз дары менен дарылоо өтө жай таасир этет, кошо колдонулуучу дарынын тандалышы айыгууну аныктайт, vivax гипнозоиттери өзүнчө дарылоону талап кылат, G6PD абалы колдонууну чектейт, ал эми серотонинергиялык дарыларды бир убакта ичүү кооптуу өз ара таасир жаратат. Туура эмес дарылоо falciparum инфекциясынын кайра күчөшүнө жол берип, vivax безгегинин кайталанышын көз жаздымда калтырып, гемолизди козгоп жана туруктуулукка шарт түзгөн алсыз дары басымын пайда кылышы мүмкүн.

Акыйкат жыйынтык аны жактагандар да, четке каккандар да каалагандан тар. Он тогузунчу кылымдын боёгу жыйырма биринчи кылымда да чыныгы фармакологиялык касиеттерге ээ. Анын заманбап эң айкын салымы — сыноонун көзөмөлүндө туура айкалышка кошулганда falciparum мителеринин жугуусун бөгөттөө. Бул изилденген топтордо таралууну токтотуу жөнүндөгү тыянак, өзүн-өзү дарылоо боюнча көрсөтмө эмес.