Метилен көгү жана биполярдык бузулуу: клиникалык изилдөөлөргө сереп

Кыскача

Метилен көгү биполярдык бузулууда көпчүлүк ойлогондон да узак убакыттан бери изилденип келет: бул иштер 1970-жылдары, изилдөөчүлөр литийге альтернатива жана кошумча каражаттарды издеген кезде башталган. Жалпы далилдер базасы чакан: бир ачык клиникалык учурлар сериясы, эки мурдагы көзөмөлдөнгөн сыноо жана бир заманбап рандомизацияланган кайчылаш изилдөө. Алардын баарында туруктуу байкалган жыйынтык — метилен көгү учурдагы дарылоого кошулганда депрессиялык жана калдык симптомдордун жакшырышы. Эч бир изилдөө манияга каршы таасирди көрсөткөн эмес жана эч биринде манияга өтүүнүн так белгиси болгон эмес. Бирок катышуучулардын саны манияга өтүү маселесин чечүүгө жетишсиз болгон. Бул кошулманы баалаган ар бир адам бул иштерди монотерапиянын далили катары эмес, кошумча дарылоонун изилдөөлөрү катары карап, практикалык тыянак чыгаруудан мурда өз ара аракеттенүү жөнүндө эскертүүлөрдү эске алышы керек.

Эмне үчүн биполярдык бузулуу эрте эле көңүл бурдурган

Негиздеме эч качан метилен көгү кадимки маанай турукташтыргычка окшош дегенге таянган эмес. Түзүлүшү боюнча ал фенотиазиндерге окшош. Алгачкы изилдөөчүлөр ал плазмадагы ванадатты азыраак активдүү формага чейин калыбына келтирип, маанайдын циклдик өзгөрүүлөрүнө катышы бар натрий-калий АТФазанын активдүүлүгүн өзгөртүшү мүмкүн деп божомолдошкон. Концепцияны текшерүү үчүн Нейлор жана кесиптештери маанайы тынымсыз цикл менен өзгөрүп турган эки бейтапты дарылап, маанайы кадимки деңгээлде болгон мезгилдердин узарганын байкашкан. Бул кийинки иштерге түрткү болгон. Хауленддин метилен көгүнүн психиатриядагы тарыхы тууралуу баяны бул иштин контекстин ачып, кошулманын фенотиазиндин баштапкы заты болуудан эксперименттик психотроптук каражатка чейинки жолун сүрөттөйт.

Кийин механизмдерди изилдеген иштер негиздемени митохондриялык функция жана кычкылдануу-калыбына келүү тең салмактуулугу менен байланыштырган. Үй-бүлөлүк изилдөөлөр, өлгөндөн кийинки ген экспрессиясы боюнча табылгалар жана жаныбар моделдери митохондриялык функциянын бузулушу биполярдык бузулууга катышы бар экенин көрсөткөн. Мындай моделдердин бири — биполярдык бузулууга окшош фенотипи литийге жарым-жартылай жооп берген POLG1 мутант чычканы. Алданын 2019-жылдагы метилен көгүн нейропсихиатриялык бузулууларда колдонууга арналган сереби кошулманын электрондорду электрон ташуу чынжырындагы тосулган жерлерди айланып өткөрүп, реактивдүү кычкылтек түрлөрүнүн агып чыгышын азайтуу жөндөмү аны митохондриялык модулятор катары изилдөө үчүн баалуу кылат деп негиздейт. Өзүнчө метилен көгүн антидепрессантка талапкер катары караган сереп механизмдердин жалпы сүрөтүнө MAO-Aны басаңдатууну, азот оксидинин синтазасын жана гуанилатциклазаны бөгөттөөнү, ошондой эле сезгенүүгө каршы таасирлерди кошот. Бирок механизмдер — божомолдор. Клиникалык суроо — сыноолор эмнени жана кандай шарттарда өлчөгөнүндө.

Сыноолорду бирден карап чыгуу

Нарсапур менен Нейлордун клиникалык учурлар сериясы: дарылоого туруктуу бейтаптар, ачык дарылоо

Биринчи отчет өнөкөт же оор абалдагы 24 бейтаптын көзөмөл тобу жок сериясы болгон. Аларга метилен көгү кошумча каражат катары күнүнө 200 же 300 mg өлчөмүндө, бир нече күндөн бир жылдан ашык убакытка чейин берилген. Он тогуз бейтапта биполярдык (маниялык-депрессиялык) оору болгон жана ошол 19 бейтаптын 14үндө анык жакшыруу болгон деп бааланган; жооп бергендердин үлүшү 74 пайызды түзгөн. Биполярдык диагнозу күмөндүү деп эсептелген үч бейтап дарылоого жооп берген эмес.

Муну натыйжалуулук тууралуу маалымат эмес, божомол жаратуучу иш катары кароо керек. Рандомизация, сокурлоо жана стандартташтырылган шкала болгон эмес, ал эми негизги дарылар тууралуу маалымат толук берилген эмес. Дарылоого туруктуу бейтаптардын ачык сериясындагы 74 пайыздык көрсөткүч фармакологияны гана эмес, байкоочунун баасын жана бейтаптарды тандоону да чагылдырат.

Нейлор жана башкалар, 1986: литий менен эки жылдык кайчылаш профилактикалык сыноо

Бул алгачкы изилдөөлөрдүн эң масштабдуусу болгон: биполярдык оорусу бар 31 бейтап катышкан эки жылдык, кош сокур, рандомизацияланган кайчылаш сыноо. Ар бир катышуучу туш келди аныкталган кезек менен бир жыл күнүнө 300 mg, экинчи жыл күнүнө 15 mg алышы керек болгон. Салыштыруу үчүн 15 mg дозасы тандалган. Мунун негизги себеби — зааранын түсү өзгөргөндүктөн, чындап таасирсиз плацебо менен сокурлоону камсыз кылуу мүмкүн болбогону. Эң маанилүүсү, бардык катышуучулар бүткүл мезгил бою литий ичүүнү улантышкан, демек бул башынан эле кошумча профилактикалык дарылоо болгон.

31 катышуучунун он жетиси эки жылды тең аяктаган. Изилдөөнү аяктагандардын арасында депрессиялык симптомдор 300 mg кабыл алынган жылы 15 mg кабыл алынган жылга караганда статистикалык жактан олуттуу жеңилирээк болгон. Ал эми маниялык симптомдордун оордугу дозалардын ортосунда айырмаланган эмес. Сыноо учурунда ооруканага жаткыруу көрсөткүчтөрү сыноого чейинкиге караганда төмөн болгон деп билдирилген. Бирок Алданын кийинки серебинде бул 15 mg кабыл алынган мезгилдерге да тиешелүү экени белгиленген, бул жыйынтыкты чечмелөөнү татаалдатат. Изилдөөчүлөр өздөрү алсыз жактарын белгилешкен: чакан тандалма, катышуучулардын 45 пайызынын чыгып кетиши, жөнөкөй баалоо шкалалары, күмөндүү сокурлоо жана 15 mg фармакологиялык жактан таасирсиз болгон-болбогону тууралуу белгисиздик. Төмөндө айтылгандай, акыркы кооптонуу негиздүү болуп чыккан.

Нейлордун депрессиядагы төмөн доза изилдөөсү: эмне үчүн «плацебо» активдүү болушу мүмкүн эле

Кийинки үч жумалык, кош сокур салыштырууда оор депрессиялык оорусу бар 35 бейтапта күнүнө 15 mg таасирсиз плацебо менен салыштырылып, метилен көгү статистикалык жактан олуттуу артыкчылык көрсөткөн. Бул биполярдык сыноо эмес, негизинен униполярдык депрессиясы бар адамдардын когорту болгон. Ошондуктан ал биполярдык бузулуу боюнча эмес, депрессия боюнча жалпы далилдерге кирет. Биполярдык бузулуу тууралуу окуган адамдар үчүн анын мааниси методологиялык жактан баалуу: эки кайчылаш сыноодо салыштыруу үчүн колдонулган 15 mg дозасы өзүнчө эле таасирсиз плацебодон артык чыккан. Демек, 15 mg менен салыштырганда өлчөнгөн ар кандай дарылоо айырмасы эч кандай дарылоо болбогон абалга салыштырмалуу толук айырманы, сыягы, төмөн баалайт. Ошондой эле бул мурдагы эки сыноонун тең чыныгы плацебо тобу болбогонун билдирет.

Алда жана башкалар, 2017: заманбап кошумча дарылоонун кайчылаш сыноосу

Бүгүнкү күнгө чейинки эң кылдат изилдөөдө I же II типтеги биполярдык бузулуусу жана калдык симптомдору бар 37 чоң киши рандомизацияланып, кайчылаш тартипте күнүнө 195 mg жана күнүнө 15 mg метилен көгүн ар бир режимде 13 жумадан алышкан. Бул ачык эле кошумча дарылоо болгон: ар бир катышуучу кеминде үч ай ламотриджиндин туруктуу режиминде болуп, аны уланткан. Литий, дивалпроекс, антипсихотиктер жана антидепрессанттар туруктуу дозада болсо уруксат берилген. Сыноо PubMed 27284082 номеринде индекстелген. Баштапкы симптомдор жеңилден орточого чейин болгон: Гамильтондун депрессия шкаласында орточо балл болжол менен 7.6, Монтгомери–Асберг шкаласында 12.7ге жакын болгон.

Депрессия жана тынчсыздануу көрсөткүчтөрү боюнча жыйынтыктар 195 mg дозасынын пайдасына болгон. Изилдөөнү аяктагандардын арасында таасирдин өлчөмү Гамильтондун депрессия шкаласында болжол менен 0.71, Монтгомери–Асберг шкаласында 0.80 жана Гамильтондун тынчсыздануу шкаласында 0.79 болгон; ар бири статистикалык жактан олуттуу болгон. Бардык 37 бейтапта акыркы байкоонун маанисин кийинки өлчөөлөргө көчүрүү ыкмасы менен жүргүзүлгөн талдоо да окшош, статистикалык жактан олуттуу жыйынтыктарды берген. Мания баллдары төмөн жана туруктуу бойдон калып, дарылоонун таасири байкалган эмес. Когнитивдик тесттердин топтому сөздүк эстутум, аткаруучу функция же көңүл буруу көрсөткүчтөрү боюнча олуттуу пайда көрсөткөн эмес. Он катышуучу биполярдык симптомдордун күчөшү, тынчсыздануу, организмде суюктуктун кармалышы жана макулдугун кайтарып алуу сыяктуу себептерден улам чыгып кеткен. Терс таасирлер негизинен заара кылганда убактылуу ачышуу, ашказан-ичеги жагымсыздыгы жана баш оору болгон.

Клиникалык сыноолордун таблицасы: иш жүзүндө эмнелер текшерилген

Изилдөө	Дизайн жана n	Метилен көгүнүн дозасы	Кошо жүргүзүлгөн дарылоо	Бааланган көрсөткүчтөр	Негизги жыйынтык	Чектөөлөр
Нарсапур жана Нейлор, ачык серия	Көзөмөлсүз клиникалык учурлар сериясы, жалпы 24 (19у биполярдык)	Күнүнө 200дөн 300 mgга чейин, 3 күндөн 19 айга чейин	Дарылоого туруктуу бейтаптар; негизги дарылоо режимдери толук баяндалган эмес	Жакшырууну клиницисттин баалоосу	19 биполярдык бейтаптын 14үндө жакшыруу болгон деп бааланган	Көзөмөл жана сокурлоо жок, субъективдүү көрсөткүч, дарылоонун дозасы жана узактыгы ар түрдүү
Нейлор жана башкалар, 1986	2 жылдык кош сокур кайчылаш сыноо, 31 катышкан, 17 аяктаган	300 mg менен 15 mg, ар бири бир жылдан	Бардык катышуучулар литийди уланткан	Депрессия жана мания симптомдорунун баалары, ооруканага жаткыруулар	300 mgда депрессия жеңилирээк; мания боюнча айырма жок	45 пайыз чыгып кеткен, жөнөкөй шкалалар, сокурлоо бузулган, 15 mg активдүү болушу мүмкүн
Нейлордун төмөн доза изилдөөсү	Таасирсиз плацебо менен салыштырылган 3 жумалык кош сокур рандомизацияланган көзөмөлдөнгөн сыноо, n=35, оор депрессия	Күнүнө 15 mg	Негизги дарылар тууралуу жетиштүү маалымат берилген эмес	Депрессиянын оордугу	15 mg плацебодон артык болгон	Биполярдык когорт эмес; индекстелген аннотацияда таасирдин сандык өлчөмү жок
Алда жана башкалар, 2017	13 жумалык кош сокур кайчылаш сыноо, 37 рандомизацияланган, 27 аяктаган	195 mg менен 15 mg	Баары ламотриджин алган; литий, дивалпроекс, антипсихотиктер жана антидепрессанттар туруктуу дозада болсо уруксат берилген	MADRS, HAM-D, HAM-A, YMRS, CGI-BP, когнитивдик функция	195 mgда депрессия жана тынчсыздануу олуттуу жакшырган; манияга же когнитивдик функцияга таасир жок	Чакан тандалма, калдык (курч эмес) симптомдор, көп дары колдонуу, мурунку режимдин кийинки мезгилге өткөн таасирлери, 15 mg активдүү болушу мүмкүн
Нейлордун мания сыноосу	Маниянын кош сокур изилдөөсү, n=18	Индекстелген отчеттон чоо-жайын текшерүү мүмкүн эмес	Жеткиликтүү отчеттон аныктоо мүмкүн эмес	Мания симптомдору	Манияга каршы пайда көрсөтүлгөн эмес	Эки беттик отчет, индекстелген аннотация жок, дозаны жана шкаланы текшерүү мүмкүн эмес

Жалпы көрүнүштү калыс чечмелөө

Чектөөлөрдү эске алгандан кийин да үч байкоо күчүндө калат. Биринчиден, таасирдин багыты ырааттуу: биполярдык бузулуу боюнча эки көзөмөлдөнгөн изилдөөдө тең жогорку дозада депрессиялык жана калдык симптомдор жакшырган, ал эми заманбап сыноодо таасирдин өлчөмдөрү орточо болгон. Экинчиден, бул адабияттардын эч бири манияга каршы таасир тууралуу тыянакты колдобойт. Манияга атайын арналган сыноо терс жыйынтык берген, кайчылаш изилдөөлөрдө болсо мания боюнча айырма табылган эмес. Бул эки уюлда тең маанай турукташкандыгынын далили эмес, манияга каршы натыйжалуулуктун жоктугу. Үчүнчүдөн, дарылоонун жүрүшүндө пайда болгон маниянын белгиси байкалган эмес, бирок бул билдирүүнүн далилдик салмагы аз. Баштапкы мания баллдары нөлгө жакын болгон жана дарылоого кабылган топтор ондогон гана адамдардан турган. Ошондуктан бул изилдөөлөр клиникалык жактан маанилүү көлөмдөгү манияга өтүү тобокелдигин аныктай алмак эмес. Туура айтылышы — манияга өтүүнүн белгиси байкалган эмес; манияга өтүү тобокелдиги жокко чыгарылган эмес.

Эки методологиялык көйгөйдү өзгөчө белгилөө керек, анткени алар бүтүндөй далилдер базасына тиешелүү. Ар бир кайчылаш изилдөөдө сокурлоо дизайндын өзүнөн улам начарлаган: метилен көгү зааранын түсүн өзгөртөт, ал эми төмөн дозалуу салыштыруу режими дал ушул таасирди туураш үчүн тандалып, ошол эле учурда активдүү эмес деп эсептелген. Бирок бул божомол туура эмес болуп чыккан: төмөн доза депрессияда таасирсиз плацебодон артык болгон. Демек, негизги салыштыруулар дары менен плацебонун ортосунда эмес, потенциалдуу активдүү эки режимдин дозаларынын ортосунда жүргүзүлгөн. Ушундай жол менен өлчөнгөн таасирдин өлчөмдөрүн чечмелөө кыйын жана аларды стандарттуу плацебо-көзөмөлдөнгөн антидепрессант сыноолорунун жыйынтыктары менен бириктирүүгө болбойт.

Бул жерде талдоонун чегин так сактоо маанилүү. Булар биполярдык бузулууга тиешелүү көрсөткүчтөрдү баалаган биполярдык сыноолор, ошондуктан аларды башка топтордон алынган далилдер менен аралаштырбоо керек. Жакын темалардагы адабияттарга кызыккан окурмандар тынчсыздануу боюнча табылгаларды, когнитивдик функция боюнча изилдөөлөрдү жана коопсуздук менен өз ара аракеттенүү профилин өзүнчө карашы керек, анткени ар биринде изилдөө дизайндары жана тобокелдиктерди баалоо жагдайлары башкача.

Биполярдык бузулууда көп дары колдонуунун коопсуздук контексти

Эки эскертүү биполярдык бузулуусу бар бейтаптарга түздөн-түз тиешелүү, анткени аларга серотонинергиялык каражаттар көп дайындалат. Метилен көгү жана анын метаболити Azure B — MAO-Aнын күчтүү, кайтарымдуу ингибиторлору. Аларды SSRIs, SNRIs жана башка серотонинергиялык дарылар менен бирге колдонуу серотонин синдромун козгошу мүмкүн. Уулануу тууралуу жарыяланган учурлардын дээрлик баарында метилен көгү вена аркылуу берилген. Заманбап биполярдык сыноодо 37 катышуучунун 20сына антидепрессант колдонууга уруксат берилип, серотонинергиялык окуя болгон эмес. Бирок бул чакан тажрыйба өз ара аракеттенүү тууралуу эскертүүнү жокко чыгарбайт жана вена аркылуу берилүүчү препараттын учурдагы маркировкасында бул боюнча рамкага алынган эскертүү бар. Өзүнчө, глюкоза-6-фосфатдегидрогеназанын жетишсиздиги каршы көрсөтмө болуп саналат, анткени метилен көгү гемолизди козгошу мүмкүн; заманбап сыноого мындай бейтаптар киргизилген эмес. Бул каражаттарды айкалыштырган ар бир адам клиницисттин көзөмөлүнө муктаж. Бул кошумчалардын зыянсыз өз ара аракеттенүүсү эмес, чыныгы терс кесепеттерге алып келиши мүмкүн болгон фармакология.

Бул суроо боюнча учурдагы абал

Биполярдык бузулууда метилен көгү тууралуу адабияттардын көлөмү чакан, көбү эски жана багыт берүүчү мүнөздө; аларга бир татыктуу заманбап пилоттук изилдөө кошулат. Калыс жыйынтык мындай: күнүнө болжол менен 195тен 300 mgга чейин кошумча колдонулган метилен көгү чакан тандалмаларда депрессиялык жана калдык симптомдорду бир нече жолу жеңилдеткен, бир жолу тынчсыздануу боюнча оң белги көрсөткөн, когнитивдик пайда көрсөткөн эмес, манияга каршы таасир көрсөткөн эмес жана бул тандалмалардын көлөмү аныктай ала турган манияга өтүү белгисин көрсөткөн эмес. Чыныгы плацебо көзөмөлү, курч биполярдык депрессиясы бар бейтаптар, алдын ала белгиленген манияга өтүүнү көзөмөлдөө жана жетиштүү сокурлоо жол-жоболору камтылган ири сыноолор жүргүзүлө элек. Алар жүргүзүлгөнгө чейин метилен көгү бул шартта изилденүүчү кошумча каражат бойдон калат: мындан ары изилдөөгө жетиштүү кызыктуу, бирок тыянактарды негиздөө үчүн далилдери өтө аз.