Şîna metîlenê ji bo ensefalopatiya ifosfamide: nirxandina delîlan

Ifosfamide dermanekî alkîlkirker ê pir bikaranî di onkolojiyê de ye; di nav yên din de ji bo sarkom, lîmfom, penceşêra stûyê malzarokê û penceşêra pişikê tê bikaranîn. Di hejmareke kêm a nexweşan de tiştekî tirsnak çêdike: ji çend saetan heta çend rojan piştî destpêka înfuzyonê, nexweş tevlihev, ajîte û xewalû dibe, carinan jî bi awayekî eşkere psîkotîk dibe an bersiv nade. Wêneyên radyolojîk bi gelemperî normal in. Piştre, di piraniya bûyeran de, gava derman tê rawestandin, rewş di nav çend rojan de baş dibe. Onkolog ji vê re dibêjin ensefalopatiya çêbûyî ji ifosfamide, û ji ber ku nikare bê pêşbînîkirin, raporeke salên 1990an li ser rengderekî şîn ku wê vegerand, îro jî di beşên nexweşxaneyan de tê nîqaşkirin.

Pirsa ku ev gotar bersiv dide teng e. Gelo şîna metîlenê wê ensefalopatiyê derman dike an pêşî lê digire, û delîl çiqas xurt in? Bersiva kurt ev e ku çîrokên dermankirina rizgarker balkêş in, lê delîl qels in, û delîlên pêşîlêgirtinê hê jî qelstir in. Ev cudahî girîng e, ji ber ku ev biryareke nexweşxaneyê ye ku di bin zextê de tê dayîn, ne biryareke li malê ya bikaranîna pêvekeke xwarinê.

Ensefalopatî çawa xuya dike

Nîşan bi gelemperî di dema înfuzyona ifosfamide de an demeke kurt piştî wê dest pê dikin: wendakirina nasîna dem û cih, bêaramî, halusînasyon, xewalûbûn, carinan jî teşenuc an koma. EEG gelek caran hêdîbûneke belavbûyî nîşan dide. Bi dozên bilindtir, înfuzyona bilez, xebata qels a gurçikan, albumîna kêm, nexweşiya berê ya mêjî û dermanên aramker ên ku hevdem tên bikaranîn, xeter zêde dibe. Piraniya bûyeran tenê bi lênihêrîna piştgirîker di nav yek heta sê rojan de baş dibin, herçiqas bûyerên giran an dirêj jî çêdibin û ji nû ve dayîna ifosfamide dikare bûyereke dubare çêbike.

Pêşî ku hûn raporeke li ser şîna metîlenê bixwînin, divê hûn vê pêvajoya xwezayî bizanibin. Dermanek ku di roja duyemîn a tevliheviya hiş de tê dayîn û li dû wê di roja sêyemîn de başbûn çêdibe, dibe ku qet tiştek nekiribe. Her îdiaya li jêr divê li hember başbûna bixweber bê nirxandin.

Fikra şîna metîlenê ji ku derket

Di 1994 de komeke ji Bern di nexweşên ifosfamide de encamên mîzê rapor kirin ku dişibiyan nexweşiyeke mîrasî ya kêmpeyda ya veguhastina elektronan a mîtokondriyan, bi asîda glutarîk û sarkozîna zêde; di raporeke kurt a Lancet de jî vegerandina bilez a ensefalopatiyê piştî şîna metîlenê rave kirin. Nirxandina mekanîzmayê ya li dû wê ne tenê mekanîzmayek, lê sê mekanîzmayên ku bi hev re dixebitin pêşniyar kir.

Ya yekem, ifosfamide di kezebê de tê şikandin û mîqdarên mezin ên chloroethylamine çêdibin; ev bi sisteînê re dibe yek û pêkhateyeke xelekî ya bi sulfurê bi navê thialysine ketimine çêdike. Ev pêkhate flavoproteînên di zincîra bêhndana mîtokondriyan de asteng dike û oksîdasyona normal a NADH bloke dike. Şîna metîlenê, wekî wergirekî alternatîf ê elektronan, dikare şûna gava blokekirî bigire; ev ravekirin ji bikaranîna wê ya berê di hin formên asîduriya glutarîk de hatiye girtin.

Ya duyem, zincîra redoksê ya blokekirî bi barê zêde yê aldehîdan ji metabolîzmaya ifosfamide re rêjeya NAD li NADH kêm dike; ev jî paqijkirina aldehîdan û çêkirina glukozê têk dide. Şîna metîlenê NADH ji nû ve ber bi NAD ve oksîde dike û beşek ji wê hevsengiyê vedigerîne. Heman tevgera veguhastina redoksê bingeha piraniya bandorên wê yên din ên şaneyî yên pêşniyarkirî ye, û hêjayî ye ku prensîba giştî ya çawaniya veguhastina elektronan bi şîna metîlenê ji vê bikaranîna klînîkî ya taybet cuda bê fêmkirin.

Ya sêyem, şîna metîlenê enzîmên amîn oksîdazê asteng dike; bê vê astengkirinê, ew ê chloroethylamine veguherînin chloroacetaldehyde, metabolîtekî rasterast jehrî ji bo siniran û gurçikan ku di plazmaya nexweşên ifosfamide de bi awayekî azad tê dîtin. Chloroacetaldehyde ya kêmtir tê wateya zirara kêmtir a li dû wê, di nav de têkçûna kêmtir a oksîdasyona asîdên rûnî, ku di mîtokondriyên veqetandî de hatiye nîşandan.

Mekanîzma maqûl e û bi awayekî neasayî hûrgulî ye. Maqûlbûn ne îsbatkirin e, lê ev rave dike çima onkologan bûyerên destpêkê bi ciddî girtin.

Raporên dermankirina rizgarker: bilez, lê bê kontrol

Bûyera ku herî zêde jê re tê referansdan hîn jî raporeke 1995ê ye: jineke 68 salî bi penceşêra stûyê malzarokê, piştî wergirtina 5 g ifosfamide ji bo her metreya çargoşe di nav 24 saetan de, tevlihev û ajîte bû. CT ya wê normal bû û EEG ya wê hêdîbûneke belavbûyî nîşan da. Wê 50 mg şîna metîlenê bi rêya damarê di nav pênc deqîqeyan de wergirt û hate ragihandin ku di nav deh deqîqeyan de hişyar bû û bi awayekî rêkûpêk diaxivî. Deh deqîqe ji pêvajoya xwezayî pir bileztir e; ji ber vê yekê ev bûyera tenê ewqas girîngî girt.

Rêzebûyerên paşê kêmtir berbiçav in. Di rêzeyeke paşvegerî ya 52 nexweşên ifosfamide de, di 12an de ensefalopatiya pileya 2 an xirabtir çêbû; ji wan heşt kesan şîna metîlenê bi doza 50 mg bi rêya damarê rojane şeş caran wergirtin. Çar kes di nav 24 saetan de bi tevahî baş bûn, di nav de bûyereke giran di nêzî saetekê de; du kesên din heta 48 saetan û du jî heta 72 saetan baş bûn. Lê her çar nexweşên ku nehatibûn dermankirin jî di nav 48 saetan de baş bûn, wekî nivîskar bi xwe rapor kirin. Di rêzeyeke zarokan a 15 bûyeran de, tenê di yek ji pênc zarokên dermankirî de feydeyeke nîşandanbar hate dîtin. Du bûyerên mezinan ku di 2018 de hatin weşandin û bi 50 mg her çar saetan hatin dermankirin, tenê piştî 12 heta 16 saetan dest bi başbûnê kirin û piştî du heta sê rojan vegeriyan rewşa xwe ya berê; ev dem ji demên lênihêrîna piştgirîker nedihatin cudakirin.

Nirxandineke edebiyata zanistî ya 2020ê 38 nexweşên bi şîna metîlenê dermankirî yên di weşanan de tomar kiribûn jimart; nêzî sê çaryekan ji wan wekî kesên bi bersiva erênî hatibûn binavkirin. Ev rêje dilniyaker xuya dike, heta ku hûn bi bîr bînin ku başbûnên bilez tên nivîsandin û yên hêdî gelek caran nayên nivîsandin. Alîgiriya weşanê dike ku berhevokên raporên bûyeran ji rastiya bingehîn çêtir xuya bikin.

Tabloya delîlan: sêwirandinên lêkolînan ji hev cuda bigirin

Tabloya li jêr navenda vê nirxandinê ye. Raporên bûyeran tenê dikarin nîşaneyekê bidin; rêzebûyerên bê kontrol tenê dikarin rewşê rave bikin; û ji bo vê pirsê tu ceribandinên bandorkariyê yên bi veqetandina tesadufî tune ne.

Asta delîlan	Lêkolîn	Sêwirandin û nexweş	Rejîma şîna metîlenê	Çi qewimî
Rapora bûyerê	Kupfer û hevkar, Lancet 1994	Bûyera dermankirinê ya destpêkê û bûyereke pêşîlêgirtinê; dîtina biyokîmyayî ya şêwazeke mîna asîduriya glutarîk	Dermankirin 50 mg IV; pêşîlêgirtin bi dev	Vegerandina bilez hate raporkirin; di nexweşê duyemîn de piştî ji nû ve dayîna derman bûyer dubare nebû
Rapora bûyerê	Zulian û hevkar, N Engl J Med 1995	Jineke 68 salî, penceşêra stûyê malzarokê, tevliheviya hiş piştî ifosfamide 5 g/m2 di nav 24 h de	50 mg IV di nav 5 min de, şilavê ji sedî 1	Di nav 10 min de hişyar bû û bi awayekî rêkûpêk diaxivî
Rêzebûyer, paşvegerî bi berawirdkirina kesên nedermankirî	Pelgrims û hevkar, Br J Cancer 2000	52 nexweşên ifosfamide; 12 bi ensefalopatiya pileya 2 an xirabtir; 8 dermankirî, 4 nedermankirî	Dermankirin 50 mg IV rojane şeş caran; pêşîlêgirtin 50 mg rojane çar caran di 3 nexweşan de	Dermankirî: 4 ji 8an di nav 24 h de baş bûn, hemû di nav 72 h de. Nedermankirî: her 4 di nav 48 h de baş bûn
Rêzebûyer	Turner û hevkar, Clin Oncol 2003	4 bûyerên akût, paşê ji 2an re dermankirina pêşîlêgirtinê hate dayîn	Gelek caran 50 mg bi dev rojane sê caran	Başbûneke berbiçav di nav 24 h de hate raporkirin; bi pêşîlêgirtinê, piştî ji nû ve dayîna derman pêvajoyeke siviktir
Rêzebûyer, zarokan	Dufour û hevkar, Arch Pediatr 2006	15 bûyerên ensefalopatiyê di zarokan de	Dermankirin 50 mg IV her 4 h; pêşîlêgirtin her 6 h	Di 1 ji 5 kesên dermankirî de feyde hate dîtin; 2 ji 2 bûyerên pêşîlêgirtinê bê dubarebûn
Lêkolîna farmakokînetîk, bê kontrola bandorkariyê	Aeschlimann û hevkar, Drug Metab Dispos 1998	9 nexweşên penceşêra pişikê li ser ifosfamide, mesna, etoposide	50 mg bi dev rojane sê caran ji êvara berî kemoterapiyê	Hate toleranskirin; di çalakkirina ifosfamide de guhertineke girîng tune bû; îdiaya parastina siniran hate kirin, lê bê kontrol
Paşvegerî, bi baldarî li ser pêşîlêgirtinê	Sweiss û hevkar, Drug Safety 2008	19 nexweşên ifosfamide ya bi doza bilind; 8 bi ensefalopatiyê; ji 5an re derman bi pêşîlêgirtinê ji nû ve hate dayîn	Şîna metîlenê ji bo pêşîlêgirtinê, rejîm cuda bûn	Di her 5 kesên ku bi pêşîlêgirtinê derman ji nû ve wergirtin de ensefalopatî dîsa çêbû
Berawirdkirina paşvegerî ya çerxan	Richards û hevkar, J Oncol Pharm Pract 2011	166 çerx bi şîna metîlenê, tîamîn an albumîn ji bo pêşîlêgirtinê, li hember çerxên bê wan	Pêşîlêgirtina bi rêbazên cuda	Ensefalopatî di ji sedî 21.1 çerxên bi pêşîlêgirtinê de, li hember ji sedî 8.4 bê pêşîlêgirtinê; tevlihevkirina encaman ji ber sedema hilbijartina dermankirinê muhtemel e
Rêzeya paşvegerî	Rêzeya zarok û mezinên ciwan a MD Anderson, 2025	24 nexweşên ensefalopatiyê; 20an şîna metîlenê wergirtin	Herî gelek 50 mg IV her 6 h, medyana 5 dozan	19 ji 20an di nav 24 heta 120 h de baş bûn, bê berawirdkirin bi kesên nedermankirî; di 3 ji 5 kesên ku bi pêşîlêgirtinê derman ji nû ve wergirtin de bûyer dubare bû

Stûna encaman ji jor ber bi jêr bixwînin û şêwaz lihevhatî ye: çîrokên destpêkê yên gelek berbiçav, piştre encamên ku her ku mezinahiya nimûneyan zêde dibe û berawirdkirin peyda dibin hêdîtir û tevlihevtir dibin. Ev nîşaneya destwerdaneke ku bandora wê ya rastîn, heke hebe, sînorkirî ye.

Delîlên pêşîlêgirtinê piştgiriyê nadin

Îdiaya pêşîlêgirtinê hêjayî nirxandineke cuda ye, ji ber ku ew bandorê li nivîsandina reçeteyên rastîn dike. Piştî ezmûna destpêkê ya Bern bi ifosfamide ya bi dev û 50 mg rojane sê caran, ku tê de tu jehrîbûna sinirî nehatibû dîtin, çend navendan dema ji nû ve dayîna derman pêşîlêgirtin bi şîna metîlenê ceribandin. Encam ji hev cuda ne. Di hin nexweşên ku derman ji nû ve wergirtin de bûyer siviktir bûn an qet çênebûn; di rêzeyên din de, di her kesê ku bi pêşîlêgirtinê derman ji nû ve wergirt de hîn jî ensefalopatî çêbû. Berawirdkirineke paşvegerî jî di çerxên bi pêşîlêgirtinê de ji yên bê pêşîlêgirtinê zêdetir ensefalopatî dît; hema bêje bêguman ji ber ku nexweşên bi xetera herî bilind ji bo pêşîlêgirtinê hatibûn hilbijartin.

Nivîskarên rêbernameyan bal kişandine ser vê yekê. Rêbernameya hevbeş a jehrîbûna sinirî ya komeleyên ewropî yên onkolojî û neurolojiyê gihîşt vê encamê ku ceribandinên kontrolkirî tune ne û li gorî delîlên heyî şîna metîlenê ji bo pêşîlêgirtin an dermankirinê nayê pêşniyarkirin. Agahiyên reçeteyê û hin protokolên sazûmanan helwesteke nermtir digirin û dibêjin ku ew dikare ji bo ensefalopatiya navîn an giran bê nirxandin. Her du helwest heman daneyan rave dikin; cudahiya wan tenê di wê de ye ku gava vebijêrkeke çêtir tune ye, çiqas girîngî bidin çîrokên bûyeran.

Çarçoveya pisporiyê ku kesekî ne-onkolog divê bizanibe

Sê xalên pratîk çarçoveya her biryara li ber nivîna nexweşê diyar dikin. Ya yekem, li vir şîna metîlenê ji bo bikaranîneke derveyî ya pejirandî tê dayîn, li nexweşxaneyê bi rêya damarê, bi gelemperî 50 mg her çar heta heşt saetan, heta ku nîşan winda bibin. Ew ne dermaneke malê ye û ev gotar ne rêbera dozan e.

Ya duyem, şîna metîlenê astengkereke monoamîn oksîdaza A ye û li ser wê hişyariyeke di çarçoveyê de heye derbarê sendroma serotonînê de, gava bi antîdepresanên serotonerjîk û hin opioîdan re tê bikaranîn. Sendroma serotonînê bi taybetî di dema dermankirina ensefalopatiya ifosfamide de jî hatiye raporkirin. Herwiha di kêmasiya glukoz-6-fosfat dehîdrogenazê de, ji ber xetera hemolîzê, bikaranîna wê qedexe ye. Profîla ewlehî û têkiliyên dermanan û pirsa firehtir a ka bikaranîna şîna metîlenê ji bo nexweşekî diyarkirî ewle ye an na divê berî vekirina her şûşeyeke şîn di biryarê de bên nirxandin.

Ya sêyem, rawestandina ifosfamide, peydakirina şilavê, sererastkirina elektrolîtan û dermanên hevdem, û derxistina sedemên din ên tevliheviya hiş hîn jî bingeh in. Li cihên ku şîna metîlenê tê bikaranîn, ew li vê bingehê tê zêdekirin, ne ku şûna wê bigire. Fêrbûna çawaniya xwendina lêkolîneke li ser şîna metîlenê li vir alîkar e: bipirsin ka di raporê de komeke kontrolê hebû, ensefalopatî çawa hatibû pilekirin, di heman demê de tiştên din çi guherîbûn, û ka dema başbûnê ji pêvajoya xwezayî ya naskirî ya yek heta sê rojan cuda ye an na.

Encama sereke

Bikaranîna şîna metîlenê ji bo ensefalopatiya ifosfamide li ser mekanîzmayeke mîtokondriyal a lihevhatî, hejmareke kêm a çîrokên başbûna bilez û bi rastî balkêş, û berhevokeke mezintir a rêzebûyeran radiweste ku tê de nexweşên dermankirî û nedermankirî di demên wekhev de baş dibin. Wekî dermankirina rizgarker ji bo ensefalopatiya giran an dirêj, hin onkolog ji ber nebûna alternatîfan wê maqûl dibînin. Wekî pêşîlêgirtina rûtîn, delîl piştgiriyê nadin wê. Her kesê ku bi vê pirsê re rû bi rû dibe, çi nexweş, çi lênêr û çi klînîsyen be, divê wê wekî biryareke pisporan ji bo nexweşên razayî, li gorî her bûyerê bi serê xwe, bibîne û başbûnên bilez wekî hîpotez bixwîne, ne wekî îsbat.