Paul Ehrlich û şîna metîlenê: boyaxekê çawa rê da keşfa dermanan

Beşdariya Paul Ehrlich di bijîşkiyê de ne dermanek bû. Ew argumanek bû li ser çawaniya lênihêrîna dermanekî.

Di 1878 de wî tezeke doktorayê pêşkêş kir ku beşa destpêkê ya wê bi navê "Têgihiştina Kîmyewî ya Boyaxkirinê" bû. Argumana wê ew bû ku boyaxkirina parçekeke şaneya bedenê û boyaxkirina parçekî qumaşê heman mantiqê dişopînin. Di her duyan de, reng ji ber meyla kîmyewî ya di navbera boyaxê û madeyê de pê ve girê dibe, ne ji ber ku şane hilkişîner an rûnî ye, an jî şeklê wê pigmentê digire. Ehrlich dema mezin dibû li xizmê xwe, patolog Karl Weigert, temaşe dikir ku parçeyên boyaxkirî amade dikirin; tiştê ku bala wî dikişand ne wêne bûn, lê ew rastî bû ku boyaxê hilbijart ku biçe ku derê.

Ev îdia biçûk xuya dike. Lê ne wisa ye. Ger boyaxek ji ber sedemên kîmyewî bi şaneyekê ve girê bibe, wê demê şêweya boyaxkirinê raporek li ser kîmyaya wê şaneyê ye. Lamê boyaxkirî êdî tenê nîgarek nîne û dibe pîvanek.

Wî yekser li ser vê bingeha xwe xebitî. Di 1880 de wî şîna metîlenê bi fuksîna asîdî re tevlihev kir û navê tevliheviyê danî boyaxa bêalî, neutralen Farbkörper. Ev tevlihevî cureyên cuda yên şaneyên xwînê yên spî ji hev vediqetandin, lê boyaxên yekane yên ku wê demê dihatin bikaranîn nikaribûn vê bikin. Du sal şûnda wî rêbazeke bi binefşa metîlê ji bo boyaxkirina basîlên tuberkulozê pêşkêş kir, û Koch ev rêbaz di xebata xwe de pejirand.

Teoriya ku paşê ji van kiryaran re bingeheke hevpar dabîn kir mijareke cuda ye, û dîroka wê bi gelemperî tê tevlihevkirin. Teoriya zincîra kêlekî ya Ehrlich, ango ramana ku madeyek ji ber lihevhatina kîmyewî bandorê li şaneyekê dike, aîdî salên 1890an e, ne salên boyaxê. Xebata berê baweriya bingehîn dabîn kiribû: hilbijartinî kîmyewî ye, û ji ber vê yekê mirov dikare li hilbijartiniyê bigere, ne ku tenê bi tesadufî rastî wê bê.

Ceribandina ku boyax veguherand nexşeyekê

Di 1885 de Ehrlich monografiyek li ser hewcedariyên organîzmayê bi oksîjenê weşand, ku binnavê wê lêkolîneke analîtîk a rengê bû. Rêbaza wê derzîkirina boyaxên ku rengê wan bi rewşa oksîdasyonê ve girêdayî ye bû, û paşê berawirdkirina çawaniya kêmkirin an parastina wan ji aliyê organên cuda ve. Boyax wek amûrek dihat bikaranîn, bi awayê ku termometreyek tê bikaranîn: ew li ser şertên hundirê şaneyê ku rasterast nedihatin vekolîn agahî dida. Ehrlich bi xwe armanc wisa diyar kiribû: bi alîkariya boyaxên taybet hêza kêmker a organên zindî destnîşan bike.

Encama şîna metîlenê di 1886 de hat, di gotarekê de li ser reaksiyona boyaxê bi madeya demarî ya zindî re, ku di Kanûna Pêşîn a berê de ji civakeke bijîşkî re hatibû xwendin. Şîna metîlenê ket gera xwînê ya heywanekî zindî, û paşê parçeyên tenik ên şaneyê hatin derxistin û li ber hewayê hatin hiştin, da ku boyaxa bêreng a komkirî dîsa oksîde bibe û şîn bibe û cihê kombûna xwe nîşan bide. Şaneyên demarî û têlên demarî reng girtin, û ewqas bi hilbijartinî girtin ku teknîk bû rêbazeke standard ji bo nîşandana şaneya demarî. Pêkhate êdî ne tenê madeyeke rengker bû ku li ser parçekeke mirî ya li ser maseyê dihat danîn. Ew nîşanker bû ku li hundirê bedeneke zindî belav dibû, û ev belavbûn dikaribû bihata xwendin.

Taybetmendiya ku bingeha her du ceribandinan bû divê bi zelalî bê gotin, ji ber ku her tiştê din di vê çîrokê de bi wê ve girêdayî ye. Şîna metîlenê dikare bi awayekî vegerbar ji rewşekê biçe rewşeke din. Forma wê ya kêmkirî, şîna leukometîlenê, bêreng e, û dema bi oksîjenê re têkilî dike vedigere katyona şîn. Çareseriya boyaxê bi glukozê di kavanozekî girtî de bêreng e; kavanozê veke û ew şîn dibe. Tê ragihandin ku Ehrlich vê yekê rasterast nîşan daye, bi sepandina klorîda hesin û herwiha hewayê li parçeyên boyaxkirî û temaşekirina vegera rengê. Boyaxek ku rengê xwe li gorî rewşa redoksê ya derdora xwe diguherîne, sondajek e ji bo wê derdorê.

Bi vî awayî du taybetmendî li kêleka hev bûn. Boyaxek dikaribû şaneyekê ji ya din cuda bike. Û boyaxek dikaribû bi guherîna rewşa oksîdasyonê were çalakkirin û bêçalakkirin.

Ger ji paş ve bê xwendin, taybetmendiya duyem destpêka kîmyoterapiyê ye. Ger pêkhateyek bi cureyekî şaneyê ve girê bibe û bi yeke din ve girê nebe, wê demê heman pêkhate dibe ku bigihîje cureyekî organîzmayê û negihîje yeke din. Ehrlich vê encamê rasterast got: ger ajansek nexweşîker bi hilbijartinî bihata boyaxkirin, boyaxkirinê dikaribû zirareke taybet li wê ajanseyê nîşan bida. Ji ber vê yekê, dibe ku boyaxek wek derman bihata bikaranîn, bi armanca dagirkerê ne nexweşê.

Ceribandina yekem li nexweşekî ne ji bo malaryayê bû. Di 1890 de, bi psîkiyatr Arthur Leppmann re, Ehrlich ragihand ku şîna metîlenê êşa rewşên neuraljîk û romatîzmî yên masûlke, movik û tendonên kêm kir. Her du zilaman nîqaş kir ka derman dikare li nexweşiya derûnî bandor bike an na, û biryar dan ku neceribînin. Bijîşkekî îtalî, Pietro Bodoni ji Genovayê, dîsa jî ev yek kir. Sernavê gotara wî ya 1899 li ser bandoreke aramker di cureyên cuda yên psîkozê de ye: wî arambûn li çardeh nexweşên ajîte şirove kir û destnîşan kir ku bijîşkên din ên Genovayê jixwe boyaxê ji bo heman armancê bi kar dianîn. Aramkirin ne bandorek li ser nexweşiyê ye, û ev cudahî yek e ku ev dîrok bi berdewamî derdixe holê.

Xebata malaryayê di 1891 de, bi patolog Paul Guttmann re, li nexweşxaneya Moabitê ya Berlînê hat. Şîna metîlenê ji du nexweşan re hat dayîn, û rapor di Berliner klinische Wochenschrift a 28 Îlona 1891 de derket. Di rewşa yekem de nexweş êvara 29 Hezîranê bi carekê 0.5 g ji boyaxê girt; êrîşa ku dihat bendekirin bi tevahî nehat, û tenê gilîya ku paşê hat tomarkirin stranguriyeke sivik bi mîza şîn re bû. Êrîşên tayê di rojên yekem de winda bûn, û herî dereng di roja heştem de parazît ji xwînê winda bûbûn. Kurteya nivîskarên wê bi xwe ew bû ku hêviyên wan bi tevahî pêk hatibûn. Du rewşên bê kontrol ne delîlek in. Vegotina berfirehtir a şîna metîlenê û malaryayê, tevî ceribandinên nûjen, mijara rûpela xwe ye; pirsa balkêş li vir tengtir e: çiqas ji mantiqa Ehrlich piştî rûbirûbûna bi parazîtê re ma.

Mantiq li ku derê rast derket û li ku derê têk çû

Ji mekanîzmayê gelek tişt nema, bi kêmanî ne bi awayê ku Ehrlich pêşniyar kiribû. Vegotina rêkûpêk, ku tê de katyoneke sêxelekî ya rûrast di navbera cotên bazên DNA ya parazîtê de dikeve, li hember Plasmodium naxebite. Şaneyeke xwînê ya sor a vegirtî şîna metîlenê ewqas bi hêsanî kêm dike ku ew qet wek katyoneke rûrast nagihîje parazîtê, û vegotina ketina navbera bazan ku bi boyaxên akrîdînê re li hev tê bi vê yekê re li hev nayê.

Tiştê ku delîl piştgiriyê lê dikin aloztir e. Şîna metîlenê di konsantrasyonên ku nexweşek dikare bigihîjê de glutatyon redûktaza parazîtê asteng dike. Ew veguherîna hemê bo hemozoînê asteng dike; hemozoîn pigmenta bêreaksiyon e ku parazît ji bo ku bi hilweşandina hemoglobînê ya xwe jehrî nebe çêdike. Ev astengkirin bi qasî klorokînê bandordar e û ji kînînê pir bandordartir e. Çerxa wê ya redoksê herwiha cureyên reaktîf ên oksîjenê di şaneyeke ku jixwe wan çêdike de çêdike. Kîjan ji van mekanîzmaya rast e, an gelo hemû beşdar in, hêj nehatî diyarkirin e.

Aloziyeke din jî heye, û divê ew çawaniya xwendina her îdiayeke dîrokî li ser vê pêkhatê diyar bike. Şîna metîlenê ya bazirganî ya wê demê ne tenê yek made bû. Di nimûneyan de Azure B, hevpêkhateya mono-demetîlkirî, hebû û di çareseriyên kevntir de zêdetir ji wê kom dibû. Azure B boyaxeke metakromatîk e ku armancên wê cuda ne: ew DNA ya du-rêzikî şînê tarî û RNA kesk boyax dike. Tevliheviyeke du boyaxên ku ber bi cihên cuda ve diçin, bi rêjeyên ku kesî tomar nekirine, nikare piştgiriyê bide gotineke zelal li ser ka şîna metîlenê ya di wê de çi kir.

Boyaxê bi xwe qet cihê kînînê negirt. Rêbazê baştir kir. Xwendekarê Ehrlich, Wilhelm Roehl, ku ji bo koma pîşesaziya boyax û dermanan IG Farben dixebitî, berdewam kir ku derîveyên boyaxê wek dermanên tropîkal pêş bixe û amûra ku kêm bû dabîn kir: kanarya ku bi malaryaya çûkan vegirtî bû, wek ceribandineke rûtîn ji bo pêkhatên berendam. Paşê Werner Schulemann zincîra kêlekî guhert, û xwêya fenotîazînyûmê ya ku derket holê enfeksiyona ceribandinê dermankir. Ew hê jî nexweş şîn dikirin.

Di dawiyê de encama mayînde ne boyax û ne jî sîstema xelekan bû, lê zincîra kêlekî bû. Zêdekirina komeke dîalkîlamînoalkîlamîno tevgera molekulê guhert, û ev parçe di her dîzaynkirina paşîn de ma. Wê komê bihêle û xeleka fenotîazînyûmê bi akrîdînekê biguherîne, û encam kînakrîn e. Bi kînolînekê biguherîne, û encam klorokîn e. Pamakîn, prîmakîn û amodyakîn, ku hemû hê jî di kataloga dermanên dijî malaryayê de ne, heman komê dihewînin. Pêkhateya ku wek dermankirin têk çûbû, ew parçe dabîn kir ku bi ser ket.

Têkiliya bi dermanên antîpsîkotîk re ji xelekê derbas dibe, ne ji dermanê. Ronîkirina avahiya şîna metîlenê ew tişt bû ku di 1883 de Heinrich August Bernthsen bir ber navika bingehîn a fenotîazînê; û ev çarçove, bi guherandinên cuda, tiştê ku kîmyazanên Rhône-Poulenc di salên 1940an de lê dixebitîn bû, dema ku li antîhîstamînan digeriyan. Yek ji wan pêkhateyan li dora dawiya 1950 hat sentezkirin û ji aliyê cerrah Henri Laborit ve hat ceribandin; wî dît ku ew nexweş aram û bêalî dihêle. Yekem bikaranîna wê ya psîkiyatrîk a weşandî, li nexweşekî bi maniyayê, di Çileya 1952 de hat. Yekem dermanê antîpsîkotîk ne ewqas dûndeyê dermanê Ehrlich yê dijî malaryayê ye, lê zêdetir xizmekî dûr ê boyaxa ku wî pê dest pê kir.

Sê adetên ku ji vê bûyerê hêjayî parastinê ne

1. "Yekem dermanê sentezkirî yê di bijîşkiyê de hatî bikaranîn" kategoriyekê şirove dike, û mercên wê ji yên ku ev hevok nîşan dide mezintir in. Ev hevok cihê xwe girtiye; nirxandineke pir jêderkirî ya Schirmer û hevkarên wî di Neurobiology of Aging de şîna metîlenê wek yekem dermanê bi tevahî sentezkirî yê di bijîşkiyê de hatî bikaranîn bi nav dike. Hîdrata kloralê di 1869 de, zêdetirî bîst sal berê, wek aramkerekî sentezkirî hatibû destpêkirin. Gotara 1891 bi xwe beşek ji bersivê dide, ji ber ku nivîskarên wê navê dermanên dijî tayê yên sentezkirî yên ku jixwe li hember malaryayê têk çûbûn dibêjin; di nav wan de kînolîn, antîpîrîn û antîfebrîn hebûn. Dermanê arsenîkî yê Ehrlich ji bo sîfîlîsê hîn paşê hat. Vegotina îdiayê ya ku dikare bê parastin li ser rêbazê ye, ne pêşengiyê: şîna metîlenê di nav pêkhatên sentezkirî yên herî zû de ye ku li ser bingeha teoriyeke kîmyewî ya hilbijartiniyê ji bo bandorkirinê li hember organîzmayeke taybet hatine hilbijartin.
2. Belavbûna hilbijartî ne feydeya hilbijartî ye. Encama Ehrlich a 1886 ew bû ku boyax diçe şaneya demarî. Pêkhateyek diçe ku derê û gava digihîje wir çi dike du pîvanên cuda ne, û kirina ya yekem pir hêsantir e. Piraniya îdiayên li ser şîna metîlenê û mêjî ji wê demê ve di vê valahiyê de jiyane.
3. Paqijî aîdî delîlan e, ne bazarkirinê. Tomara dîrokî tam ji ber vê sedemê nezelal e. Cudahiyên biçûk ên avahiyê diguherînin ku ev pêkhate diçe ku derê; ji ber vê yekê belgeya analîzê divê bi loteke taybet ve girêdayî be, ne ku tenê wek daxuyaniyek bê pêşkêşkirin ku hilberek hatî ceribandin. Firoşkarek ku îdia dike ku hilbera wî li gorî monografiya farmakopeyê ye, lê tenê metalên giran ceribandiye, ji tiştê ku rapor piştgiriyê lê dike zêdetir îdia dike. Blupreme şîna metîlenê ji hilberînerekî dermanan werdigire û tevahiya spesîfîkasyona ku monografî diyar dike ceribîne: nasname, paqijî, nepaqijiyên organîk, şîravkerên mayî, nepaqijiyên hêmanî, bermayî piştî şewitandinê, sînorên mîkrobî û endotoksînên bakteriyel. Rapor li kêleka hilberê tê weşandin, û rûpela şîna metîlenê ya pola USP van sînoran û çima encama Azure B yekem tişt e ku divê lê were nihêrîn şirove dike.

Rêça çavkaniyan bi dîrokên wan

Rêza qonaxên girîng bi dîrokên wan, tevî kîmyaya boyaxê ya berî Ehrlich û pol û spesîfîkasyonên piştî wî, bi awayekî cuda di dîroka şîna metîlenê de hatiye danîn, û nasnameya pêkhatê bi xwe di şîna metîlenê çi ye de tê vegotin.

Pelên wêneyan ên li pişt vê vegotinê, ku di nirxandina 2012 ya Krafts, Hempelmann û Skórska-Stania de dîsa hatine çapkirin, hevnirx nînin, û mînakek sedema wê nîşan dide. Pela 1891 tomara sereke ya ceribandinê ye; portreya 1910 ya li kêleka wê tenê dîroka navûdengeki diyar dike û tiştekî din na. Rûpelên deftera Andersag a 1934 şopa rasterast a guherandina bi kînolînê ne, bi destnivîsa kîmyazanê bi xwe.

Kurteya dilpak a ceribandinên boyaxê yên Ehrlich ew e ku wî hilbijartinî û armanc rast dîtin, lê di mekanîzmayê de şaş bû. Şîna metîlenê bi rastî di şaneya demarî de kom dibe û bi rastî zirarê dide parazîta malaryayê. Ew ya duyem ji ber ya yekem nake, û sedema kîmyewî ya ku wî ji bo her duyan pêşkêş kir şaş bû. Tiştê ku wî bêguman nîşan da ji mekanîzmayeke rast mayîndetir bû: pêkhateyek dikare were hilbijartin, ne tenê were dîtin, û li ser bingeha delîlên ku berî ku kesek wê bide nexweşekî hatine berhevkirin were hilbijartin.