혈관마비와 패혈성 쇼크에서의 메틸렌 블루: 임상시험이 보여 주는 결과

심장 수술을 마치고 수술실을 나온 환자의 심박출량은 정상이지만 혈압은 유지되지 않습니다. 다른 병상에서는 중증 감염 환자의 혈압을 목표치 이상으로 유지하기 위해 노르에피네프린 용량을 계속 늘려야 합니다. 두 경우 모두 혈관이 긴장도를 잃은 상태이며, 중환자 전문의들이 메틸렌 블루를 시도하게 된 배경이기도 합니다. 이 글에서는 임상시험이 실제로 무엇을 평가했고 어떤 결과를 얻었는지 검토합니다.

아래 내용은 두 가지 구분을 중심으로 정리했습니다. 첫째, 심장 수술 후 혈관마비와 패혈성 쇼크는 서로 다른 질환이며 임상시험 설계도 다르므로 각각 별도 섹션에서 다룹니다. 둘째, 혈관수축제가 덜 필요하다는 것과 생존율이 높아진다는 것은 같지 않습니다. 대부분의 임상시험은 전자를 측정했으며, 후자에 결론을 내릴 만큼 규모가 큰 시험은 거의 없었습니다.

메틸렌 블루가 혈관 긴장도를 높일 수 있는 이유

동맥은 평활근이 수축하고 이완함에 따라 좁아지거나 넓어지며, 이 직경은 전신 혈관 저항의 상당 부분을 결정합니다. 이완을 유도하는 신호 경로 중 하나는 일산화질소에서 가용성 구아닐산 고리화효소를 거쳐 고리형 GMP로 이어지며, 고리형 GMP는 이완을 촉진합니다. 메틸렌 블루는 이 경로를 방해하므로 쇼크에서 나타나는 심한 혈관 확장에 대항할 수 있습니다. 그 약리작용은 단일 지점을 선택적으로 차단하는 것보다 복잡합니다. 일산화질소 합성과 혈관 이완에 관한 실험 연구에서 메틸렌 블루는 신호 전달 경로의 여러 지점에 작용했습니다. 이 연구는 개연성 있는 기전을 설명하지만, 개별 환자의 혈압 반응을 예측하지는 못합니다.

아래의 모든 임상시험에서는 병원에서 표준 중환자 치료에 더해 메틸렌 블루를 정맥으로 투여했습니다. 집에서 복용하는 경구 제품을 평가한 연구는 여기에 없습니다.

심장 수술 후 혈관마비

여기서 혈관마비란 심폐우회술 이후 혈관 긴장도가 심하게 감소한 상태를 뜻합니다. 심박출량이 유지되는데도 혈압과 혈관 저항이 낮아지는 것입니다. 이미 발생한 혈관마비의 치료에 관한 무작위시험 근거는 주로 소규모 시험 하나에 의존합니다. 다른 두 시험은 혈관마비를 예방하기 위해 수술 전이나 수술 중에 메틸렌 블루를 투여했으며, 이는 별개의 임상적 질문입니다.

Levin 연구진이 수술 후 발생한 혈관마비를 대상으로 실시한 무작위시험에서는 환자 56명을 1시간에 걸쳐 1.5 mg/kg을 주입하는 군 또는 위약군에 배정했습니다. 치료군에서는 혈관마비가 빠르게 해소된 반면, 위약군에서는 28명 중 8명의 혈관마비가 48시간 넘게 지속되었고, 사망자는 각각 28명 중 0명과 28명 중 6명이었습니다. 쇼크가 해소된 결과는 주목할 만하지만, 환자 56명으로 생존 효과를 확립할 수는 없으며 사망률 차이도 일반화하기에는 근거가 너무 불안정합니다.

예방 시험의 결과는 엇갈립니다. Ozal 연구진의 고위험 관상동맥 우회술 환자 연구에서는 수술 전 주입으로 혈관마비 발생이 50명 중 13명에서 50명 중 0명으로 감소했습니다. Maslow 연구진은 우회술 중 일시적인 수술 중 효과를 관찰한 반면, Cho 연구진은 혈역학이나 혈관수축제 사용 측면에서 사실상 이점을 발견하지 못했습니다. 선별된 수술 환자에서의 예방과 이미 발생한 혈관마비의 구제 치료는 서로 다른 근거에 기반한 별개의 주장으로 해석해야 합니다.

패혈성 쇼크

패혈성 쇼크는 감염과 함께 수액 투여 후에도 지속되는 순환 부전이 나타나는 상태입니다. 따라서 노르에피네프린이 치료의 중심이 되며, 임상시험에서는 메틸렌 블루가 카테콜아민 투여 기간을 단축하는지 평가합니다. 효과를 시사하는 결과는 수술 연구보다 일관되지만 여전히 이질적이며, 생존보다는 혈관수축제 사용 감소에 관한 것입니다.

최근 시행된 시험 중 가장 규모가 큰 것은 Ibarra-Estrada 연구진의 2023년 조기 보조 메틸렌 블루 무작위시험입니다. 분석에 포함된 성인 91명은 노르에피네프린, 히드로코르티손 및 필요에 따른 바소프레신 투여에 더해, 매일 6시간에 걸쳐 총 3회 메틸렌 블루 또는 이에 상응하는 위약을 주입받았습니다. 혈관수축제 중단까지 걸린 시간의 중앙값은 각각 69시간과 94시간이었으며, 사망률과 인공호흡 기간은 비슷했습니다. 이전 시험들은 규모가 더 작았습니다. Kirov 연구진의 환자 20명 대상 예비시험에서는 2 mg/kg을 일시 주입한 뒤 주입량을 단계적으로 늘렸을 때 카테콜아민 사용이 크게 감소했습니다. Memis 연구진은 주입 후 평균 동맥압이 더 높았다고 보고했지만(85 대 74 mmHg), 혈관수축제 사용 감소를 평가변수로 삼지는 않았습니다. 이와 달리 Dong 연구진의 환자 72명 대상 위약 대조 시험에서는 노르에피네프린 사용이나 혈압에서 의미 있는 이점이 없었으며, 한 비교 연구에서는 두 번째 혈관수축제로 사용한 바소프레신이 12시간과 24시간 시점에 메틸렌 블루보다 우수했습니다. Juffermans 연구진의 용량 탐색 연구에서는 용량이 늘수록 혈압과 혈관 저항이 높아졌지만, 7 mg/kg에서는 내장 관류 저하가 우려되었습니다.

임상시험 표

IV는 정맥 투여를 뜻합니다. NE는 노르에피네프린, MAP는 평균 동맥압, SVR은 전신 혈관 저항을 뜻합니다. 각 행은 연구에서 사용한 투여 조건이며, 치료 권고가 아닙니다.

이 결과들이 사망 감소를 보여 주는가?

통합 분석은 개별 임상시험보다 긍정적으로 보였지만, 면밀히 검토하면 그 긍정적인 추정치는 약해집니다. 패혈성 쇼크 임상시험 6건을 종합한 2024년 분석에서는 단기 사망 위험비가 0.66이었으나, 비뚤림 위험이 높은 시험을 제외하자 효과의 통계적 유의성이 사라졌습니다. 무작위 대조시험(RCT)만 포함한 가장 최신의 종합 분석은 시험 9건과 환자 535명을 다뤘습니다. 여기서 2830일 사망 오즈비는 0.73, 신뢰구간은 0.401.36으로 유의하지 않았으며, 시험 순차 분석에서는 현재 확보된 수백 명에 비해 1,773명의 환자가 필요하다고 추정했습니다. 정확한 요약은 생존 이득이 입증되지 않았다는 것이지, 생존 이득이 없다고 입증되었다는 것이 아닙니다.

병원 연구 근거에서 확인한 안전성 유의사항

임상시험에서 흔히 관찰된 영향은 청색 또는 녹색 소변과 피부 변색이었으며, 메트헤모글로빈도 소폭 상승했습니다. 중대한 위험에 관한 정보는 임상시험의 이상사례 건수보다 허가된 정맥주사용 제품 정보에서 나옵니다. 여기에는 세로토닌성 약물 또는 오피오이드와 병용할 때의 세로토닌 증후군, 용혈 위험으로 인한 G6PD 결핍 환자에서의 금기, 주입 중과 주입 직후 맥박 산소측정기 수치가 실제보다 낮게 나오는 현상, 보고된 이상반응인 고혈압이 포함됩니다. 최근의 여러 시험에서는 G6PD 결핍 환자나 최근 세로토닌성 약물에 노출된 환자를 제외했으므로, 이상 신호가 없는 안전성 표가 해당 환자군의 위험을 측정한 것은 아닙니다. 이 근거는 더 폭넓은 임상적 사용 개요 및 안전성 평가와 함께 살펴봐야 합니다. 임상시험 설계에 익숙하지 않은 독자는 메틸렌 블루 연구를 읽는 안내서부터 시작할 수 있습니다.

근거가 더 축적된다면 혈관마비와 패혈성 쇼크를 각각 심층적으로 검토할 필요가 있을 수 있습니다. 하지만 현재 문헌은 하나의 중환자 치료 검토로 정리할 수 있습니다. 실제 혈관수축 효과와 혈관수축제 사용 감소 효과가 있으며, 이는 이미 발생한 혈관마비와 초기 패혈성 쇼크에서 가장 뚜렷합니다. 그러나 입증된 생존 이득은 없고, 안전성 측면에서 여러 환자군을 제외해야 하는 한계가 있습니다. 이러한 상태를 겪는 환자는 이미 중환자 치료를 받고 있으며, 이 상황에서의 메틸렌 블루 사용은 담당 의료진이 중환자실에서 내리는 결정입니다. 병원에서의 주입 결과를 근거로 추론할 수 있는 가정 내 치료가 아닙니다.