메틸렌 블루는 암을 유발하는가? 독성학적 근거

메틸렌 블루는 장기간 동물실험에서 종양 신호를 나타냈으며, 유전적 손상을 조사하는 여러 실험실 검사에서도 양성 결과를 보였습니다. 이러한 결과는 주의 깊게 볼 필요가 있습니다. 그러나 특정 노출 후 사람이 암에 걸릴 확률을 확정하는 결과는 아닙니다.

2016년에 발표된 IARC 평가에서는 메틸렌 블루를 Group 3으로 분류했습니다. 이는 사람에서의 발암성을 분류할 수 없다는 의미입니다. 작업반에는 인간 암 관련 자료가 없었으며, 동물 근거는 제한적이라고 판단했습니다. Group 3은 무해함이 입증되었다는 뜻이 아닙니다. 마찬가지로 동물실험에서 관찰된 결과만으로 모든 인간 노출이 암의 입증된 원인이라고 할 수는 없습니다.

별도로 답해야 하는 세 가지 질문

발암성은 종양의 발생과 관련됩니다. 장기간 동물실험에서는 정해진 노출 후 나타나는 종양 양상을 확인할 수 있습니다. 유전독성은 유전물질의 손상이나 이와 관련된 세포 사건을 다룹니다. 돌연변이 시험의 양성 결과는 경고 신호를 제공하지만, 사람에서 발생한 암을 직접 집계하는 것은 아닙니다. 인간 위험은 실제 노출 조건에서 위해가 발생할 가능성과 관련됩니다.

이 질문들은 서로 다른 측정법을 필요로 합니다. 세균 돌연변이체를 계수하는 것, 마우스 혈액세포를 검사하는 것, 부검에서 종양을 진단하는 것은 서로 대체할 수 있는 평가변수가 아닙니다. 또한 어떤 물질이 암세포를 손상시킨다는 치료 실험 결과만으로 반복 노출이 건강한 조직에서 종양을 시작하게 할 수 있는지를 판단할 수도 없습니다. 치료 관련 주장에 대해서는 암 연구에서의 메틸렌 블루에서 별도로 다룹니다.

연구 비교: 실제 만성 노출 조건

핵심 실험에서는 메틸렌 블루 삼수화물을 사용했으며, 0.5% 수성 메틸셀룰로오스에 넣어 경구 위관투여했습니다. 위관투여는 관을 통해 위에 정량 투여하는 방식입니다. 각 만성 연구의 용량군에는 종별로 수컷 50마리와 암컷 50마리가 포함되었습니다. Auerbach와 동료들의 연구 보고서에 따르면 2년 동안 주 5일 투여했습니다.

아래 표는 NTP의 종별 결론을 그대로 반영합니다. 수치는 투여일 기준으로 동물 체중 1킬로그램당 시험 물질의 밀리그램이며, 인간에 대한 권장량이 아닙니다. 무투여군 동물에는 운반체만 투여했습니다.

모델	용량군, mg/kg	투여 경로 및 기간	NTP 결론 및 관련 소견
수컷 F344/N 랫드	0, 5, 25, 50	경구 위관투여; 주 5일; 2년	일부 근거: 췌장 섬세포 선종 및 선종/암종 합산 발생이 증가했습니다.
암컷 F344/N 랫드	0, 5, 25, 50	동일한 일정	이러한 조건에서 발암 활성의 근거가 없었습니다.
수컷 B6C3F1 마우스	0, 2.5, 12.5, 25	경구 위관투여; 주 5일; 2년	일부 근거: 소장 암종 및 선종/암종 합산 발생이 증가했습니다. 악성 림프종도 관련되었을 가능성이 있습니다.
암컷 B6C3F1 마우스	0, 2.5, 12.5, 25	동일한 일정	불확실한 근거: 악성 림프종이 소폭 증가했습니다.

“일부 근거”는 양성 실험 결과를 나타내는 NTP 범주로, “명확한 근거”보다 근거의 강도가 낮습니다. “불확실한”은 확정하기 어려운 결과를 의미합니다. 이러한 범주는 근거의 강도를 나타내는 것이며, 위험의 백분율이나 발암물질의 강도를 순위로 나타낸 것이 아닙니다.

수컷 랫드의 결과는 용량이 증가할수록 계속 상승하는 형태가 아니었습니다. 췌장 섬세포 선종 또는 암종은 대조군에서 4/50이었고, 용량이 증가함에 따라 각각 9/50, 14/50, 8/50에서 발생했습니다. 발표된 논문에서는 중간 용량에서만 통계적 유의성이 보고되었습니다. 따라서 단순한 직선형 용량-반응으로 설명하는 것은 정확하지 않습니다. 그렇다고 최고 용량이 보호 효과를 보였다는 뜻도 아닙니다. 선종은 양성 종양이고 암종은 악성입니다. 합산 평가변수에 포함된 모든 종양을 암인 것처럼 설명해서는 안 됩니다.

서로 다른 요약이 모순처럼 들리는 이유

현재 PROVAYBLUE 처방 정보는 수컷 랫드의 췌장 소견을 보고하지만, 마우스에서는 약물과 관련된 신생물 소견이 없었다고 기술합니다. 연구 논문은 마우스의 신생물 증가가 통계적으로 유의하지 않았다고 하면서도 양의 경향이 있었다고 언급합니다. 그럼에도 NTP는 위 표에 제시된 마우스 범주를 부여했습니다.

IARC의 동물실험 분석은 중요한 통계적 차이를 명확히 합니다. 수컷 마우스의 장 관련 소견에서는 유의한 용량 추세가 나타났지만, 각 투여군을 대조군과 쌍별 비교했을 때는 유의하지 않았습니다. 여러 용량에 걸친 전체적인 패턴을 검정하는 것과 각 군을 개별적으로 검정하는 것은 다릅니다. 따라서 이러한 결과를 “마우스에서 암이 발생했다” 또는 “마우스 연구는 음성이었다”라는 식으로 단순화하기보다, 출처와 원문의 표현을 함께 유지해야 합니다. 어느 자료도 측정된 인간 암 발생률을 제공하지 않습니다.

연구 비교: 유전적 손상 평가변수

NTP Technical Report 540의 유전독성 섹션에서는 다른 유형의 실험들을 설명합니다. S9은 대사 활성화를 모사하기 위해 사용하는 간 효소 함유 실험실 혼합물입니다. S9이 존재한다고 해서 세포 시험이 전신 노출 연구가 되는 것은 아닙니다.

시험 시스템	실제 노출 조건	측정 평가변수 및 결과
세균 돌연변이 시험, 두 번째 시험 로트	Salmonella: 0.25–150 µg/plate; E. coli: 0.25–1,500 µg/plate; 랫드 간 S9 사용 및 미사용	시험된 균주에서 돌연변이가 증가했습니다.
배양 중국햄스터 난소세포	자매염색분체 교환 시험은 S9 없이 0.17–2.5 µg/mL, S9 사용 시 최대 5 µg/mL를 포함했으며, 염색체 이상 시험은 4.7–22 µg/mL를 사용했습니다.	교환 및 염색체 이상 결과가 양성이었습니다.
수컷 마우스, 급성 실험	단회 복강내 주사: 25, 50 또는 150 mg/kg; 48시간 후 시료 채취	골수 또는 혈액에서 소핵 적혈구 증가가 없었습니다.
수컷 및 암컷 마우스, 반복 실험	경구 위관투여: 25, 50, 100 또는 200 mg/kg; 주 5일, 3개월	말초혈액의 소핵 적혈구 증가가 없었습니다.

소핵은 세포분열 과정에서 염색체 파손이나 염색체 소실을 반영할 수 있는 작은 추가 핵 구조입니다. 혈액세포 시험이 음성이라는 것은 채취된 해당 세포에서 그 특정 질문에 대한 답을 제공합니다. 모든 장기의 모든 종류의 DNA 손상을 배제할 수는 없습니다. 반대로 배양세포 시험이 양성이라고 해서 사람의 조직이 실제로 어떤 농도에 도달했는지를 알 수 있는 것도 아닙니다.

처방 정보에도 이러한 전체적인 양상이 기록되어 있습니다. 세균 및 배양세포 시험은 양성이고, 마우스 소핵 시험은 음성이었습니다. 메틸렌 블루를 단순히 “유전독성이 있다” 또는 “유전독성이 없다”고 규정하면 해석에 중요한 정보가 사라집니다.

이것이 인간 노출에 의미하는 것

이 연구들은 사람에게 적용할 수 있는 검증된 일일 암 안전 역치를 제공하지 않습니다. 랫드 용량을 단순히 체중 계수로 나눈다고 해도 흡수, 대사, 투여 경로, 노출 빈도 또는 평생 노출 기간의 차이를 해결할 수 없습니다. 그렇게 얻는 값은 환산된 양일 뿐, 안전성의 증거가 아닙니다.

2년간의 위관투여 실험과 짧은 기간 동안 의학적 감독하에 이루어지는 정맥 투여는 서로 다른 질문을 다룹니다. 이러한 차이 때문에 직접적인 수치 외삽은 어렵지만, 그렇다고 동물실험 소견이 사라지는 것은 아닙니다. 유용한 평가는 정확한 화합물과 제형, 양, 투여 경로, 빈도, 기간 및 사용 목적에서 시작합니다. “몇 방울”이라는 표현에는 농도와 실제 측정 부피가 모두 빠져 있습니다.

메틸렌 블루가 의학적 이유로 투여되었다면 종양 소견만으로 해당 치료의 이점이 위험보다 컸는지를 판단할 수 없습니다. 반복적인 선택적 사용을 고려하는 경우, 측정되지 않은 장기 암 위험을 0이라고 설명해서는 안 됩니다. 약물 상호작용 및 용혈 취약성을 포함한 보다 즉각적인 문제는 부작용 및 금기사항에서 다룹니다.

추가 자료는 연구 라이브러리에서 인간 연구와 동물 및 세포 실험을 구분해 확인할 수 있습니다. 각 논문에서 핵심적으로 확인해야 할 것은 어떤 노출을 시험했으며 실제로 어떤 결과를 측정했는지입니다.