Метилен көгінің жүрекке пайдасы: тіндік, жануарлық және клиникалық дәлелдер

Оқырман бір аптада екі тұжырымға тап болады. Біріншісінде метилен көгі диабеті бар егеуқұйрықтардың жүрегіндегі митохондриялық тыныс алуды жақсартатыны айтылады. Екіншісінде оның жүрек операцияларына байланысты ауруханаларда қолданылатыны жазылған. Бұдан метилен көгі жүрек жеткіліксіздігі кезінде пайда береді немесе жүректі жалпы қорғайды деген қорытынды жасау оңай.

Бұл қорытынды үш бөлек ұғымды араластырады. Біріншісі — оқшауланған митохондриялар ішіндегі биохимиялық әсер. Екіншісі — ағзадан тыс тіннің химиялық құрамындағы өзгеріс. Үшіншісі — пациенттегі клиникалық нәтиже: мысалы, симптомдардың азаюы, ауруханаға сирек түсуі немесе өмір сүру ұзақтығының артуы. Әрқайсысының өзіндік жұмыс қағидасы бар. Бір деңгейдегі нәтиже келесі деңгейге автоматты түрде ауыспайды.

Бұл мақала осы деңгейлерді бір-бірінен ажыратады. Онда жүрек митохондрияларын, адамның жүрек-қантамыр тіндерін, тұтас жануарларды зерттеу және метилен көгі қан айналымына әсер ететін бөлек ауруханалық жағдай қарастырылады.

Жүрекке қатысты дәлелдер кестесі

Бұл кесте — тақырыптың негізгі бағдары. Онда оқшауланған тін препараттары, тұтас жануарлар және клиникалық жағдайлар бөлек берілген, өйткені олар әртүрлі сұрақтарға жауап береді.

Дәлел деңгейі	Не тексерілді	Не өзгерді	Бұл нені дәлелдемейді
Диабеті бар және сау егеуқұйрықтардан алынған оқшауланған жүрек митохондриялары	I кешен немесе II кешен субстраттары берілген митохондрияларға 0.1 микромолярлық метилен көгін қысқа мерзімді қосу	Субстраттардың екі түрімен де оттегі тұтыну артты. Сутек асқын тотығының бөлінуі I кешен субстраттарымен артты, ал II кешен субстраты — сукцинатпен төмендеді. Кальцийді ұстап қалу қабілеті өзгермеді.	Бұл тірі пациентте жүректің қан айдау қызметінің, симптомдардың немесе өмір сүру көрсеткішінің жақсарғанын көрсетпейді. Мұндай препаратта коронарлық қан ағымы, қан қысымын реттеу, бүйрек, жүйкелер немесе дәрілердің өзара әсері жоқ.
Диабеті бар егеуқұйрықтың тұтас жүрегі, ұзақ мерзімді дозалау	Тәулігіне әр kg-ға 10 mg метилен көгін беріп, эхокардиография, гемодинамикалық зерттеу, респирометрия және протеомика жүргізу	NADH тотығуы артты, NAD мөлшері көбейді, сиртуин 3 белсенділігі жоғарылады, ал 34 митохондриялық ақуыздағы 83 орында лизиннің ацетилденуі азайды. Май қышқылдарының тотығуы өзгеріп, диабеті бар жануарларда жүрек қызметі жақсарды. Диабетке байланысты I кешен ақауының өзі түзелмеді.	Бұл метилен көгінің адамдардағы жүрек жеткіліксіздігін емдейтінін дәлелдемейді. Биологиялық түр, диабет үлгісі, доза және суррогаттық бағалау көрсеткіштері нәтижені адамның жүрек жеткіліксіздігіне тікелей көшіруге мүмкіндік бермейді.
Адамның жүрек-қантамыр маңындағы май тіні, ex vivo	Жүрек операциясы жасалып жатқан, жүрек жеткіліксіздігі бар 25 пациенттен алынған эпикардтық және тамыр маңындағы май тінін 0.1 микромолярлық метилен көгімен 24 сағат инкубациялау	Моноаминоксидазаның екі изоформасы да болды, негізінен MAO-A анықталды. Метилен көгі MAO экспрессиясын және оттегінің белсенді түрлерін азайтты. Қосылған серотонин MAO-A арқылы сутек асқын тотығын көбейтті, ал метилен көгі бұл өсімді ішінара азайтты.	Ағзадан тыс тінмен жұмыс істеу — емді сынау емес. Бұл метилен көгін қабылдау қарыншалардың қызметін немесе клиникалық нәтижелерді жақсартатынын көрсетпейді.
Жүктеме кезіндегі есі анық, тұтас ағзалы иттер	Жүгіру жолындағы жүктеме кезінде жаңа метилен көгінің бастапқы жүктемелік дозасы мен үздіксіз инфузиясын физиологиялық ерітіндімен салыстыру	Артериялық қандағы лактаттың пируватқа қатынасы төмендеп, тотығу-тотықсыздану күйінің өзгергенін көрсетті. Ал жүктеме кезіндегі жүректің минуттық көлемі, жүрек соғу жиілігі, жиырылғыштық, артериялық қысым және катехоламиндік жауаптар өзгермеді.	Бұл тотығу-тотықсыздану күйінің өзгеруі дене жүктемесіне төзімділікті немесе жүрек жұмысын жақсартатынын растамайды. Иттерде клиникалық жүрек жеткіліксіздігі болмаған.
Ауруханадағы гемодинамикалық жағдайлар	Жүрек операциясынан кейінгі вазоплегияда, сепсистік шок кезіндегі қосымша емде және жүре пайда болған метгемоглобинемияның тіркелген емінде IV метилен көгін қолдану	Вазодилатациялық шоктың жекелеген жағдайларында орташа артериялық қысым мен тамырлық кедергі артып, вазопрессорларға қажеттілік азаюы мүмкін. Метгемоглобинемия кезінде метгемоглобин деңгейі төмендеп, оттегіні тасымалдау қалпына келеді.	Қысымды немесе оттегі тасымалын қысқа мерзімді IV жолмен қолдау коронарлық ауруды, атеросклерозды немесе жүрек жеткіліксіздігін ұзақ мерзімді ауыз арқылы емдеудің дәлелі емес. Енгізу жолы, доза, ұзақтық және ауру өзгеше.

Алдымен соңғы бағанды оқыңыз. Сол бағанда метилен көгінің жүрекке әсері туралы материалдардың көбі ескермейтін түсінік түзетілген.

Оқшауланған жүрек митохондриялары нені көрсетеді

Диабеттік жүрек зерттеуінде сау егеуқұйрықтардан және стрептозотоцин арқылы диабет туғызылған егеуқұйрықтардан алынған митохондриялар тексерілді. Жоғары ажыратымды респирометрия оттегі тұтынуды өлшеді. Флуоресценттік талдаулар сутек асқын тотығын және кальциймен жұмыс істеу үдерістерін өлшеді.

Назар аударарлық нәтиже — әсердің субстратқа тәуелділігі. I кешенге субстрат болатын глутамат пен малат қолданылғанда, метилен көгі тыныс алуды арттырды, бірақ сутек асқын тотығының бөлінуін де көбейтті. II кешенге субстрат болатын сукцинатпен ол тыныс алуды арттырып, сутек асқын тотығын азайтты. Сондықтан «антиоксидант» атауы оның бүкіл әрекетін сипаттамайды. Оттегінің белсенді түрлерінің артуы немесе азаюы қай тыныс алу жолының белсенді екеніне және Q коферментінің тотығу-тотықсыздану күйіне байланысты.

Диабеті бар егеуқұйрықтардағы тағы бір зерттеу бұл механизмді нақтырақ сипаттайды. Метилен көгі балама электрон тасымалдаушы ретінде әрекет етеді. Ол NADH-тың NAD-қа тотығуына көмектеседі, бұл митохондриялық деацетилаза — сиртуин 3 белсенділігін арттырады. Бұл фермент митохондриялық ақуыздардағы лизин қалдықтарынан ацетил топтарын алып тастайды. Протеомика май қышқылдарын тасымалдау мен тотықтыруға, үшкарбон қышқылдары цикліне, электрон тасымалына, аминқышқылдар алмасуына қатысатын ақуыздарда және тасымалдаушы ақуыздарда ацетилденудің азайғанын анықтады. Ем алған диабеті бар егеуқұйрықтарда жүрек қызметі жақсарды, дегенмен негізгі I кешен ақауы сақталды.

Мұны радикалдарды жай ғана бейтараптандыру емес, электрондарды басқа жолға бағыттау деп түсінген дұрыс. Митохондриялық электрон тасымалы жөніндегі нұсқаулық осы қайта бағыттау идеясын бүкіл тізбек аясында түсіндіреді. Бұл әлі де тін деңгейіндегі түсіндірме, ем тағайындау емес.

Адамның жүрек тінін зерттеу не қосады және нені көрсете алмайды

Адам тінін зерттеу емді сынауға айналмай-ақ, пациенттерге бір қадам жақындайды. Хирургтер жүрек жеткіліксіздігі бар пациенттерден жүректің тікелей бетінде орналасқан эпикардтық майды және тамырларды қоршайтын май тінін жинады. Зертханада үлгілер төмен концентрациялы метилен көгімен бір күн инкубацияланды.

Екі тінде де моноаминоксидаза ферменттері, көбіне MAO-A түрі экспрессияланды. Бұл ферменттер жергілікті түрде оттегінің белсенді түрлерін түзе алады. Метилен көгі MAO экспрессиясын азайтып, тотығу стрессінің көрсеткіштерін төмендетті. Зерттеушілер MAO-A субстраты болып табылатын серотонинді қосқанда, сутек асқын тотығы артты. Метилен көгі бұл өсімді ішінара азайтты.

Бұл маңызды, өйткені жүрек пен тамырлардың айналасындағы май қазір кардиометаболизмдік ауруларда жай ғана енжар толтырғыш емес, қабыну және тотығу сигналдарының белсенді көзі ретінде қарастырылады. Зерттеу адамның нақты тініндегі осы аймақта метилен көгінің ықтимал әсерін көрсетеді.

Дегенмен шектеу сақталады. Операция кезінде алынған, ағзадан тыс 24 сағат өңделген жиырма бес үлгі ауыз арқылы қабылданған метилен көгінің сол аймаққа тиімді концентрацияда жететінін, онда қауіпсіз сақталатынын, жүрек қызметін өзгертетінін немесе клиникалық нәтижелерге әсер ететінін көрсете алмайды. Бұл шектеудің жалпы қағидаларын метилен көгі туралы зерттеулерді қалай оқу керек мақаласынан қараңыз.

Тұтас жануарлардағы жүктеме зерттеуі нені көрсетеді

Иттердегі зерттеу негізінен оң әсер табылмаған нәтиже ретінде құнды. Есі анық иттер жүгіру жолында екі жүктеме деңгейінде жүгірді. Бір топ физиологиялық ерітінді алды. Екінші топ метилен көгінің бастапқы жүктемелік дозасын және үздіксіз инфузиясын алды. Үшінші топ метилен көгін дене жүктемесінсіз алды.

Метилен көгі артериялық қандағы лактаттың пируватқа қатынасын шынымен төмендетті; бұл көрсеткіш NADH пен NAD теңгеріміне байланысты. Тыныштық күйіндегі жүректің минуттық көлемі, жүрек соғу жиілігі, қысым және жиырылғыштық көрсеткіштері аз өзгерді. Жүктеме кезінде физиологиялық ерітінді алған топта да, метилен көгін алған топта да жүректің минуттық көлемі екі есе, ал бүкіл ағзаның оттегі тұтынуы үш-төрт есе артты. Метилен көгі жүректің минуттық көлемі мен оттегі тұтыну арасындағы қатынасты өзгертпеді.

Ұғымдар тұрғысынан айтқанда, тотығу-тотықсыздану күйі өзгерді, ал қан айдау қызметі өзгермеді. Биохимиялық өзгеріс жүктеме кезіндегі жүректің минуттық көлемі сияқты ағзаның біріктірілген жауабын міндетті түрде өзгертпейді. Бұл айырмашылық митохондриялық көрсеткіштердің жақсаруы белсенділік кезінде жүректің міндетті түрде күштірек жұмыс істеуін білдіреді деген тұжырымдарға тікелей қатысты.

Ауруханада қолдану ұзақ мерзімді емнен бөлек ұғым

Ауруханалар IV метилен көгін жүрекке қатысты болып көрінетін, бірақ әртүрлі сұрақтарды тексеретін үш жағдайда қолданады.

Біріншіден, жүрек операциясынан кейінгі вазоплегия жүректің жеткілікті қан айдауына қарамастан тамыр тонусының қатты төмендеуін білдіреді. Сынақтарда әдетте әр kg-ға шамамен 1.5-тен 2 mg-ға дейін бір реттік IV инфузия қолданылған. Қайталанып байқалған нәтиже — жүректің минуттық көлемі тұрақты түрде артпаса да, орташа қысым мен тамырлық кедергінің жоғарылауы және вазопрессорларға қажеттіліктің азаюы. Сынақтардың толық шолуы вазоплегия және сепсистік шок бойынша дәлелдер бетінде берілген.

Екіншіден, сепсистік шок кезіндегі қосымша емде әртүрлі IV сызбалар қолданылады. Олардың ішінде 2023 жылғы, күн сайын алты сағат бойы 100 mg енгізіп, жалпы үш доза берілген сызба бар. Вазопрессорларды тоқтатуға дейінгі уақыттың медианасы 94 сағаттан 69 сағатқа азайды, ал өлім-жітім мен өкпені жасанды желдету ұзақтығы ұқсас болды. Кейінгі біріктірілген талдаулар қысқа мерзімді өлім-жітімге ықтимал әсер белгісін көрсетеді, бірақ дәлелдің сенімділігін төмен және сынақтарды таңдауға тәуелді деп бағалайды. Сенімдірек тұжырым — өмір сүру көрсеткішінің дәлелденген артуы емес, вазопрессорларға қажеттіліктің азаюы.

Үшіншіден, жүре пайда болған метгемоглобинемия — IV қолданудың ресми мақұлданған көрсетілімі. Әдетте әр kg-ға 1 mg IV енгізіледі, қажет болса бір рет қайталанады. Бұл жағдайда метилен көгі гемоглобин қызметін және оттегі жеткізілуін қалпына келтіреді. Кеудедегі симптомдар метилен көгі жүректі қайта құрылымдағандықтан емес, оттегі тасымалы жақсарғандықтан азаяды.

Бұл жағдайлардың ешқайсысында созылмалы жүрек жеткіліксіздігі, коронарлық ауру немесе алдын алу үшін метилен көгін күн сайын ауыз арқылы қабылдау тексерілмейді. Жүрек жеткіліксіздігі мен коронарлық ауруды емдеудің қазіргі алгоритмдерінде ол ұсынылатын ұзақ мерзімді ем ретінде көрсетілмеген. Қан қысымына қатысты дәлелдер тамыр тонусы үшін де енгізу жолы мен қолдану жағдайын осылай ажыратады: шок кезіндегі IV енгізуден кейінгі қысым жауабы ауыз арқылы қабылданатын өнімнің үйдегі тонометр көрсеткішіне әсерін болжауға мүмкіндік бермейді.

Созылмалы ауруларға қатысты тұжырымдарды болашақта жинақтап бағалау үшін тағы бір митохондриялық талдау емес, нақты ауыз арқылы қабылдау сызбасының симптомдарға, қызметке, ауруханаға жатқызуға және қауіпсіздікке әсері жөніндегі рандомизацияланған деректер қажет болады.

Жүрек ауруы бар оқырмандар алдымен анықтауы тиіс қауіпсіздік мәселелері

Жүрек ауруы бар пациенттер көбіне бір-бірімен өзара әсерлесетін бірнеше дәрі қабылдайды. Механизмге сүйеніп үміт артудан бұрын қауіпсіздіктің үш мәселесін тексеру керек.

Біріншіден, метилен көгі — моноаминоксидазаның күшті тежегіші. IV препарат нұсқаулығында SSRIs, SNRIs, MAO тежегіштерімен және бірқатар опиоидтармен бірге қолданғандағы серотонин синдромы туралы жақтауға алынған ескерту бар. Симптомдарға қозу, сананың шатасуы, қызба, тершеңдік, жүрек соғу жиілігінің немесе қысымның тұрақсыздығы, тремор, бұлшықет сіресуі және клонус жатады. Жүрек ауруы бар пациенттер дәрігерге немесе фармацевтке қабылдайтын дәрілерінің толық тізімін көрсетуі керек және антидепрессанттарды не ауырсынуды басатын дәрілерді өздігінен тоқтатпауы тиіс.

Екіншіден, глюкоза-6-фосфатдегидрогеназа тапшылығы — қарсы көрсетілім, өйткені метилен көгі ауыр гемолизге әкелуі мүмкін. Пульсоксиметрдің қалыпты көрсеткіші бұл қауіптің жоқ екенін дәлелдей алмайды. Метилен көгі пульсоксиметр көрсеткіштерін және кейбір анестезиялық мониторлардың деректерін де бұрмалауы мүмкін. Ауруханада оны бақылаумен қолданудың бір себебі — осы.

Үшіншіден, биохимиялық жолдарға сүйенген пайым дозалау жөніндегі нұсқаулық емес. Нитраттар азот тотығы және циклдік GMP арқылы әсер етеді. Тәжірибелерде метилен көгі азот тотығы арқылы жүретін тамыр босаңсуын әлсірете алады, бірақ бұл оның нитрат әсерін қауіпсіз түрде бейтараптандыра алатынын немесе тағайындалған жүрек дәрісін алмастыра алатынын көрсетпейді. IV метилен көгімен байланысты тіркелген қан қысымы әсерлеріне гипертензия да, гипотензия да, сондай-ақ тахикардия мен аритмиялар жатады, сондықтан бақылау маңызды.

Практикалық қағида қарапайым. Тіндер мен жануарлардағы нәтижелер — мұқият сынақтар жүргізуге негіз, жүрек ауруын өздігінен емдеуге негіз емес. Жүрек жеткіліксіздігі, коронарлық ауруы, аритмиясы немесе жүрек құрылғысы бар кез келген адам метилен көгінің кез келген қолданылуын кардиология тобымен талқылап, өнімді, концентрацияны, мөлшерді, енгізу жолын, уақытын және симптомдарды тіркеуі керек.