Ірі жануарлардың нитратпен және нитритпен улануында метилен көгін қолдану

Түстен кейін табын құрғақшылықтан зардап шеккен құмай алқабына шығарылады. Кешке қарай бірнеше сиыр артта қалып, жиі тыныстайды; шырышты қабықтары күңгірттеніп, венадан алынған қаны қоңыр түсті болады. Көрші жайылымдағы жылқыларда еш белгі байқалмайды. Бұл айырмашылық кездейсоқ емес. Ол нитраттың нитритке қай жерде айналатынына байланысты, ал сол орын диагнозды да, антидот қолдану жоспарын да айқындайды.

Негізгі ой қарапайым: нитрат көбіне бастапқы зат, нитрит — у, ал нитрат әсеріне ұшыраған ірі қараға берілетін метилен көгі нитриттің гемоглобинге әсерін жоюға бағытталған. Мақаладағы қалған тұжырымдардың бәрі осы үш кезеңнен туындайды.

Нитрат жануар ағзасында нитритке айналады

Мал азығындағы нитраттың өзі әлсіз тотықтырғыш. Месқарын микробтары оны екі кезеңмен тотықсыздандырады: алдымен нитрат нитритке, кейін нитрит аммиакқа айналады. Нитраттың үлкен мөлшері бірден түскенде, бірінші кезең екіншісінен жылдам жүреді. Нитрит жиналып, қанға өтеді де, гемоглобиндегі темірді оттегін тасымалдайтын екі валентті күйден үш валентті күйге дейін тотықтырады. Нәтижесінде оттегін тасымалдай алмайтын метгемоглобин түзіледі.

MSD Veterinary Manual басылымындағы нитратпен және нитритпен улану туралы шолу нитриттің нитраттан шамамен он есе уытты екенін бағалап, осы үдеріс ретін сипаттайды. Әдеттегі көздерге нитрат жинайтын сұлы, тары, райграс, жүгері, күнбағыс және құмай сияқты азықтық өсімдіктер, сондай-ақ гүлтәжі, ақ алабота, кохия және алеппо құмайы сияқты арамшөптер жатады. Тыңайтқышты жұтып қою, ағын сумен ластанған тоғандар немесе таяз құдықтар да улану көзі болуы мүмкін. Құрғақшылық, азот тыңайтқышын көп қолдану және бұлтты не салқын ауа райынан кейін өсудің тоқтауы азықтағы нитрат мөлшерін арттырады.

Метгемоглобин пайызы улану ауырлығын тек шамамен көрсетеді, бірақ бұл байланыстар жағдайдың шұғылдығын бағалауға көмектеседі. MSD бойынша тахикардия, әлсіздік, діріл және атаксия сияқты ерте белгілер метгемоглобин шамамен 30 және 40 пайыз аралығында болғанда байқалады; айқын ентігу мен қоңыр немесе көгерген шырышты қабықтар шамамен 50 пайыздан жоғары деңгейде, ал өлім көбіне 80 пайыз немесе одан жоғары деңгейде кездеседі. Ауада да қоңыр түсін сақтайтын шоколад түсті қан — тән белгі, бірақ тек осы улануға ғана тән емес. Метгемоглобин жеткілікті тез қайта қалпына келетіндіктен, кеш алынған сынамалар ең жоғары деңгейді төмендетіп көрсетеді. Растау үшін MSD жануар өлгенге дейін плазмадағы нитратты, өлгеннен кейін көз сұйықтығындағы нитратты тексеруді, бұған қоса азық пен суды талдауды ұсынады. Жарамды биологиялық сынамаларда нитраттың шамамен 20 ppm немесе нитриттің 0.5 ppm деңгейінен жоғары болуы әдетте шамадан тыс әсерді көрсетеді.

Метилен көгі бөгелуді қалай жояды

Қалыпты жағдайда метгемоглобиннің көп бөлігі NADH және цитохром b5 редуктаза жүйесі арқылы қайта тотықсызданады. Метилен көгі әдетте қосалқы рөл атқаратын екінші жолды іске қосады. Пентозофосфат жолы арқылы түзілетін жасушалық NADPH электрондарды NADPH-тәуелді редуктаза арқылы метилен көгіне береді. Соның нәтижесінде ол лейкометилен көгіне айналып, гемоглобиндегі үш валентті темірді қайтадан екі валентті күйге тотықсыздандырады. StatPearls басылымындағы механизмге шолу осы тасымалдаушы рөлін түсіндіреді.

Осы химиялық қасиет негізгі сақтық шарасының да себебі. Метилен көгі — таза антиоксидант емес, тотығу-тотықсыздану үдерістеріне қатысатын дәрі. Жоғары концентрацияда оның өзі тотықтырғыш ретінде әрекет етіп, метгемоглобинді қайта түзеді және эритроциттерді зақымдайды. Сондықтан әсері әлсіз болса, ветеринар мөлшерді жай ғана арттырып қайталай бермей, диагнозды, месқарыннан жалғасып жатқан сіңуді және эритроциттердің жағдайын қайта бағалауы керек. Ко-оксиметрия арқылы диагноз қою мен бақылаумен инъекция жасауды қамтитын жалпы клиникалық тәсіл метгемоглобинемия кезінде метилен көгін қолдану мақаласында сипатталған.

Түрлер мен әсер ету жолдарын салыстыру

Бұл кесте шешім қабылдауға көмектеседі. Әр жолда әсер ету жолы, айналу орны және метилен көгінің мүмкіндіктері мен шектеулері біріктірілген.

Күйіс қайыратындар: ірі қара, қой және ешкі

Ірі қара ең жиі зардап шегеді, ал ауыл шаруашылығы жөніндегі кеңес беру анықтамалықтары оны әдетте ең сезімтал мал тобы деп көрсетеді. Қой мен ешкі де анық сезімтал, бірақ көбіне біршама азырақ зардап шегетін жануарлар ретінде сипатталады. Бұған олардың нитрат жүктемесін жылдамырақ өңдеуі себеп болуы мүмкін. Бұл жіктеуді дәлелденген биохимиялық тұрақты заңдылық емес, пайдалы үрдіс ретінде қарастырған жөн.

Ұрпақ жоғалтуға бөлек назар қажет. Ұзаққа созылған ауыр метгемоглобинемиядан аман қалған сиырлар шамамен 5 пен 14 күн аралығында түсік тастауы немесе өлі бұзау тууы мүмкін; бұл ұрық гипоксиясына сай келеді. Келесі таңертең сау бұзаудың тууы әсердің жеңіл болғанын дәлелдемейді, ал бір аптадан кейінгі түсік екінші рет әсер болғанын білдірмейді.

Ірі қараға арналған метилен көгінің жарияланған дозалары әртүрлі, өйткені олар түрлі дәлел көздеріне сүйенеді. MSD-нің қазіргі мәтінінде 1 және 2 пайыз аралығындағы ерітіндіден вена ішіне баяу енгізілетін 4 пен 15 mg/kg аралығындағы немесе одан жоғары мөлшер көрсетілген. Доза мен қайталау ауырлыққа және сіңудің жалғасуына қарай белгіленеді; жоғары мөлшерлерді тек күйіс қайыратындар ғана қауіпсіз көтере алатыны нақты айтылған. Осы анықтамалық мәліметпен қатар шағын тәжірибелер мен далалық есептер бар: сиырларға жүргізілген ескі тәжірибеде сол жағдайлар үшін 1 mg/kg жеткілікті болған; қой фармакологиясы жөніндегі зерттеуде вена ішіне 15 mg/kg бағаланған; ешкі тәжірибелерінде 1 мен 4 mg/kg аралығындағы мөлшерлер сыналып, 4 mg/kg топтары ең жақсы нәтиже көрсеткен. Далалық есептерде шамамен 4 mg/kg кезінде сауығу, сондай-ақ шамамен 20 mg/kg қолданылған ерекше бір сиыр жағдайы сипатталған. 1984 жылғы қой ағзасындағы таралу мен шығарылуды зерттеу бұл дәлел түрін жақсы көрсетеді: ол көтерімділікті бағалауға негіз береді, бірақ ресми қолдану нұсқаулығын алмастырмайды.

Қойдағы метгемоглобинемияға метилен көгін қолдану жөніндегі ветеринариялық шешімдердің практикалық түйіні — барлық жағдайға бір ғана сан сәйкес келмейді. Месқарында нитрит түзілуі жалғаса берсе, оның қосымша сіңуінен сауығып келе жатқан жануардың жағдайы қайта нашарлауы мүмкін. Сондықтан MSD қайталауды тұрақты кестеге емес, жалғасып жатқан әсерге байланыстырады. Қатар жүргізілетін демеуші күтімге оттегі қажеттілігін шектеу үшін жануарды барынша аз күйзеліспен ұстау, күмәнді азық пен суды тоқтату, қауіпсіз алмастырушы азық беру және тіндердің қанмен қамтамасыз етілуіне назар аудару кіреді. Парентералды енгізілетін метилен көгі жергілікті тітіркену туғызады, сондықтан венаға сенімді қолжетімділік пен баяу енгізу маңызды. Тіндердің, несептің және сенсорлардың боялуын да күту керек. Ветеринариялық бояғыштар мен спрейлердің шектеулері мақаласы түрлерге қатысты кеңірек шектеулерді түсіндіреді.

Жылқылар — бөлек жағдай

Жылқылар талшықты месқарында емес, ішектің артқы бөлімінде ашытады. Соқыр ішек микробтары нитратты тотықсыздандыра алады, бірақ бұл айналу ірі қараға қарағанда едәуір аз жүреді. Сондықтан ересек жылқылар азықтағы нитратқа әдетте азырақ сезімтал. Дайын нитрит бұл қорғанысты айналып өтеді және қауіпті болып қала береді.

Антидотты таңдау қисыны да өзгереді. Эритроциттердегі метгемоглобиннің реттелуін салыстырған классикалық зерттеуде метилен көгі адам жасушаларындағы тотықсыздануды күшейткен, бірақ жылқы жасушаларында мұндай әсер болмаған (жылқы эритроциттерін зерттеу). Жылқы токсикологиясы жөніндегі анықтамалықтар метилен көгінің өзін Гейнц денешіктері мен эксцентроциттерге байланысты тотығу гемолизінің себебі ретінде бөлек сипаттап, қызыл үйеңкімен улану сияқты тотығу бұзылыстарында оны қолданудан сақтандырады. Бұл екі деректің ешқайсысы дәрі белгілі бір жылқыға ешқашан көмектесе алмайтынын дәлелдемейді. Алайда екеуі бірге ірі қара хаттамасын салмаққа қарай азайтып қолдану сияқты кең тараған қателікке жол бермейді. Нитриттен туындаған метгемоглобинемия күдігі бар жылқыға күйіс қайыратындарға арналған доза кестесі емес, жеке диагностика, тотықтырғышты анықтау және қауіп-қатерді бағалау қажет.

Үй жануарлары мен аквариум түрлері салмаққа қарай есептеу неліктен жарамсыз екенін көрсетеді

Мысықтарда сақтық ерекше маңызды. Мысық гемоглобині тотығудан болатын денатурацияға айрықша бейім, ал метилен көгінің жоғары немесе қайталанған әсері емдеудің орнына Гейнц денешіктері мен гемолизге әкеледі. Иттер мысықтардай осал емес, бірақ салыстырмалы зерттеулерде олар да сезімтал түрлер қатарына енгізілген. Үй жануарларына әсер ететін тотықтырғыштардың сипаты да өзгеше: жайылым нитратына қарағанда дәрілер, химиялық заттар және оларды жұтып қою жағдайлары басым.

Балықтарда жағдай мүлде басқаша. Нитрит желбезек арқылы енеді, сондықтан кез келген дәріден бұрын әсер ету тетігі — су химиясы, әсіресе хлоридпен бәсекелесу және нитритті жою. Балыққа арналған метилен көгі түрі, әсер ұзақтығы, температурасы және биосүзгіге ықпалы ескерілген ванна концентрациясы ретінде мөлшерленеді. Бұл жүйе метилен көгімен ванна және аквариум өңдеуі мақаласында түсіндірілген. Ваннадағы литрге шаққандағы mg мәнін бұзауға вена ішіне берілетін кг-ға шаққандағы mg мәніне айналдыруға болмайды, ал бұзауға арналған хаттаманы сұйылтып, аквариумға қолдануға болмайды.

Азық-түлік өндіретін жануарлар үшін реттеуші шешім де қажет

Ірі қара, қой немесе ешкіге антидот ретінде қолдануға арналған метилен көгінің кәдімгі FDA мақұлдаған нұсқаулығы жоқ. FDA бұл түрлерге арналған метилен көгін азық-түлік өндіретін жануарлардың антидоттарына арналған дәрілік субстанция ретінде ұсынылып, қазір қаралып жатқан заттар қатарына енгізеді (FDA-ның дәрі дайындау туралы беті). Бұл — қаралу кезегіндегі мәртебе ғана, мақұлдау да, өнімді пайдалануға дейінгі күту мерзімі де емес.

Сондықтан АҚШ-та оны қолдану ветеринар арқылы, бекітілген нұсқаулықтан тыс қолдану ережелері бойынша жүзеге асырылады. Жануарларға дәрілік препараттарды қолдануды нақтылау туралы заң жарамды ветеринар–клиент–пациент қарым-қатынасын талап етеді. Азық-түлік өндіретін жануарлар үшін ғылыми негізделген ұзартылған күту аралығы, жануарды сәйкестендіру және қалдықтарға қатысты қауіпсіздік шаралары да қажет. Арнайы дайындалған метилен көгі вена ішіне 6 mg/kg мөлшерінде енгізілген сегіз сау сиырдағы заманауи қалдық зерттеуі сүт үшін 5 күн, ет үшін 6 күн аралығын есептеген (ірі қарадағы фармакокинетика мен күту мерзімін зерттеу). Бұл сандар сол зерттеу дизайнына ғана қатысты. Олар FDA мақұлдаған күту мерзімі емес; емделген жануардағы қалдықтарға қатысты өзекті кеңесті емдеуші ветеринар және FARAD сияқты ресурстар арқылы алу керек.

Еуропалық ережелер зат деңгейінде қатаңырақ. Азық-түлік өндіретін түрлерге арналған фармакологиялық белсенді заттар үшін, әдетте, ЕО-ның қалдықтарды реттеу жүйесінде қалдықтың ең жоғары шекті мөлшері туралы жазба немесе соған тең жіктеу қажет (EMA-ның қалдықтар туралы нұсқаулығы). ЕО бағалауларында метилен көгі азық-түлік өндіретін жануарларға қолдану үшін тіркелмеген заттардың қатарында қарастырылған. Жоқ тыйым санатын ойлап табудың орнына, оны ЕО-да азық-түлік өндіретін жануарларға күнделікті қолдануға рұқсат етілмеген деп сипаттаған дұрыс. Азық-түлік тізбегіне кіретін жылқыларға каскад тәртібімен қолданар алдында да осындай тексеру қажет.

Емдеуші ветеринарға арналған қысқа шешім реті

Метгемоглобинемияны растаумен қатар тотықтырғышты іздеңіз: қоңыр қан мен шырышты қабықтардың өзгеруі, тахикардия және ентігу осы жағдайды меңзейді; ал плазмадағы немесе көз сұйықтығындағы нитратты, азықты және суды тексеру көзін анықтауға көмектеседі. Алдымен әсерді тоқтатыңыз, өйткені месқарыннан сіңу жалғасып жатқанда берілген метилен көгі белгіні емдейді, ал месқарын оның себебін өндіре береді. Мөлшерді таңдаудан бұрын жануар түріне сай тәсілді таңдаңыз: жылқыларға метилен көгінің күйіс қайыратындарға арналған анықтамалық аралығын қолдануға болмайды; мысықтарда тотығуға қатысты ең қатаң сақтық қажет; ал балықтарға аквакультурада қолдану және шектеулер мақаласындағы ванна тәсілімен бірге су жағдайын түзету керек. Венаға сенімді қолжетімділікпен баяу енгізіңіз, жағдайдың қайта нашарлауын және гемолизді қадағалаңыз. Жануар азық-түлік тізбегіне қайта кірмес бұрын жергілікті қалдық ережелеріне сай сүт пен еттің мәртебесін жазбаша белгілеңіз.